ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Синтез как поиск (цель бесспорна, но не однозначна) из "Органический синтез" Следовательно, если задача будет сформулирована как синтез ярко-красного азокрасителя с основными свойствами, то теория приведет нас к структуре 38, но ничего не скажет о природе алкильных групп. Поэтому исследователь окажется перед необходимостью выбора из неопределенно большого числа близко родственных, но различных соединений. При этом ему придется учесть ряд дополнительных соображений. Так, от структуры алкильных групп будут зависеть такие характеристики веществ ряда 38, как степень основности, растворимость в воде и органических растворителях, температура плавления, способность к связыванию с поверхностью той или иной ткани, а также термо- и светостойкость. Все эти особенности уже не могут быть а priori предсказаны сколько-иибудь точно. Поэтому в подобных случаях даже после тщательного анализа, как правило, остается несколько почти равноценных структур, и химику придется синтезировать их все. И только лишь после подробного изучения свойств всех этих соединений можно окончательно выбрать те немногие из них, которые отвечают заданным практическим требованиям. [c.33] Эмпирический выбор перспективного соединения среди большого числа родственных кандидатов особенно характерен для работ по созданию новых лекарственных и вообще биологически активных препаратов. Здесь теория (а чаще простая эмпирика) позволяет лишь предположить (но отнюдь не гарантировать ), что те или иные соединения, содержащие определенный набор структурных фрагментов, будут проявлять желаемую активность. Множество же других важнейших особенностей будущего лекарства, таких, как, токсичность, способность накапливаться в организме или, наоборот, быстро выводиться из него, возможные краткосрочные или долговремеьшые побочные эффекты, комплекс физико-химических свойств, обусловливающих различные возможности введения в организм и устойчивость при хранении и стерилизации, совместимость с другими лекарственными препаратами и многие другие, почти не поддаются априорной оценке. Поэтому после обнаружения перспективной биологической активности того или иного вещества, вьщеленного из природного источника или синтезированного в лаборатории, всегда следует серия работ по синтезу ряда его аналогов и сравнительное изучение всего комплекса их свойств, существенных для оценки возможностей их практического использования. [c.33] Вслед за этим открытием последовал настояший взрыв синтетической активности, и к 1947 г. было получено и испытано в качестве потенциально полезных лекарственных препаратов более 5000 сульфаниламидов. В результате столь широкого скрининга удалось отобрать примерно 100 соединений, обладающих желаемым комплексом свойств. Из них менее дюжины оказались в конце концов практически пригодными в качестве лекарств, а такие, как, например, соединения 39-42 (схема 1.12), до сих пор находятся в арсенале средств борьбы с бактериальными инфекциями. [c.34] Поьгятно, что, если возможно четко установить, какой именно структурный фрагмент ответственен за биологическую активность соединения (как, например, сульфаниламидная группа в соединениях 39-42), поиск соединения, способного стать эффективным лекарственным препаратом, резко ускоряется. Однако лишь в очень редких случаях ситуацрш столь проста и, как правило, зависимость структура — активность имеет гораздо более сложный характер. В качестве примера рассмотрим некоторые данные по биологической активности стероидных соединений. [c.34] Первый стероид, холестерин (43, схема 1.13), был вьщелен еще в XVIII веке из камней желчного пузыря. Никакой биологической активности этого соединения в то время обнаружено не было. С тех пор еще сотни стероидных соединений были вьщелены из природных источников, и многие тысячи их аналогов синтезированы в лаборатории. Спрашивается, зачем это надо было делать Эту проблему проще всего проиллюстрировать, если сравнить структуры некоторых биологически активньгх соединений этого класса, например 43-50. [c.34] Природные стероидные соединения, как правило, выполняют множество различных функций в организмах. В медицине же обычно желательно иметь лекарство, обладающее некоторым строго определежым набором фармакологических свойств с минимумом побочных эффектов. Однако даже на примере довольно ограниченной выборки стероидных соединений, представленной на схеме 1.13, легко убедиться в невозможности установления какой-либо однозначной зависимости между их биологической активностью и наличием того или иного структурного фрагмента в молекулах этих веществ. Так, гидроксильная группа при С-3 имеется в соединениях 9, 30, 43, 44, 48, 48а и 49, в то время как 45—47 и 50 содержат при этом центре карбонильную группу. Дополнительные заместители при С-17 имеются в структурах 9, 30, 43 и 46-50. Очевидно, что наличие этих структурных особенностей в молекулах упомянутых выще природных веществ или их синтетических аналогов само по себе не дает возможности предсказать характер их биологического действия. Поэтому единственный реальный способ рещения проблемы создания стероидных препаратов с заданным комплексом свойств — это синтез огромного числа аналогов природных соединений и комплексное исследование особенностей их биологического действия. [c.36] О важных результатах других синтетических исследований в области химии стероидов мы еще неоднократно будем говорить в последующих главах нашей книги. [c.37] Большая часть синтетических исследований, упомянутых в насто5ццем разделе, обьршо классифицируются как синтез потенциально полезных веществ . В проблемах этого типа, не имеющих однозначного ответа, химик приучается мыслить не только в терминах единичных целевых структур, а скорее категориями больших серий родственных соединений. Поэтому особое значение приобретает разработка достаточно общих синтетических схем, допускающих получение наборов соединений, отличающихся закономерными вариациями структурных параметров. Именно наличие таких наборов служит основой для установления корреляций структура — свойство , без чего, конечно, невозможно вести рациональный поиск оптимальной (для данной цели) структуры. Иными словами, это стиль систематического поиска, трудоемкий, иногда даже скучный, но пока неизбежный. И хотя нередко из тысячи синтезированных разными исследователями соединений в дело пойдет лишь одно, нельзя считать, что 999 других были получены напрасно ведь это одно бьшо выбрано из всей тысячи Без всего массива синтезированных и изученных соединений эта оптимальная структура вряд ли бьша найдена, ибо вероятность ее случайного обнаружения не превышает 1 1000. [c.39] Вернуться к основной статье