ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Численное моделирование молекулярной динамики белков из "Биофизика Т.1" входящие в состав белковой молекулы, испытывают различные воздействия со стороны микроокружения и принимают участие в разнообразных видах движения. Крайне быстрые тепловые движения тесно связаны с редкими, в том числе функционально важными, перестройками. Внутренние движения глобулярных белков характеризуются изменениями амплитуды от 10 до 10 нм, энергии — от 0,4 до 420 кДж/моль, времен — от 10 до 10 с. Движение атомов и их групп в белке происходит как бы в клетке из окружающих атомов. На малых временах ( 10 с) такие группы совершают колебательные движения относительно малой амплитуды ( 0,02 нм). На больших временах происходят коллективные смещения окружающих атомов, имеющие локальный, либо захватывающий всю молекулу характер. [c.308] IX было показано, что конформационная энергия белка определяется совокупными атом-атомными взаимодействиями и может быть аппроксимирована потенциальными функциями типа (IX. 1.1). Получающиеся в результате учета этих взаимодействий энергетические карты дают усредненные координаты атомов в соответствии с условием минимума общего конформационного потенциала (см. рис. IX. 10). Таким путем, однако, невозможно непосредственно проследить за движениями и флуктуациями положения отдельных атомов. Другой подход основан на решении классических уравнений движения для отдельных атомов, в которых движущие силы определены из известных потенциальных функций атом-атомных взаимодействий. [c.308] Метод динамического моделирования. С помощью этого метода удается получить подробную информацию о процессах в диапазоне от 10 пс до 10 не (1 ПС = 10 с) и вовлекающих несколько десятков или сотен атомов. [c.308] Как видно, потенциал (XI.3.3) содержит члены, отвечающие различным физическим компонентам взаимодействия атомов энергия деформации валентных связей, энергии деформации валентных и двугранных углов, энергии невалентных (ван-дер-ваальсовых и электростатических) взаимодействий. Значения потенциальных параметров атом-атомных взаимодействий являются эмпирическими, т. е. определяются из условия максимального соответствия рассчитанных по потенциалу и экспериментально измеренных спектральных, термодинамических и структурных характеристик низкомолекулярных компонент биологических макромолекул. [c.309] В атомном представлении эмпирического потенциала определяют классы атомов, учитывающиеся как отдельные силовые центры. В настоящее время используется два атомных представления биомакромолекул представление полярных протонов и представление всех атомов . В представлении полярных протонов в качестве отдельных силовых центров рассматриваются все неводородные ( тяжелые ) атомы и все полярные атомы водорода, способные образовывать водородную связь. В представлении всех атомов в качестве отдельных силовых центров рассматриваются все атомы биомолекулярной системы. [c.310] Представление всех атомов , естественно, дает более реалистичные результаты, но требует значительно больших расходов машинного времени. В наиболее корректных работах, как правило, проводятся расчеты и приводятся результаты на основе обоих атомных представлений. [c.310] Однако, в используемых в настоящее время потенциалах имеется ряд серьезных недостатков, связанных с игнорированием поляризационных электростатических эффектов, неаддитивных взаимодействий, дальних электростатических взаимодействий, а также с изотропным приближением для невалентных взаимодействий. [c.310] В других работах делается попытка моделирования комплекса белок-металл. Поскольку в обычных моделях поляризуемость не включается в выражении для силового поля, метод МД не позволяет правильно учесть взаимодействие металлов и их лигандов в металл-содержащих белках. Получающиеся таким путем результаты дают нестабильный белковый комплекс, что не соответствует действительности. Модификация параметров взаимодействия металл - лиганд с учетом характера молекулярных орбиталей позволила получить и описать поведение стабильного комплекса Са-фосфолипаза на временах не меньше 100 пс. [c.310] В методе молекулярной динамики (МД) существуют два основных способа расчетов при Т = onst. В первом способе для обеспечения экспоненциальной релаксации величины кинетической энергии системы к требуемому значению периодически перенормируются скорости атомов. Характерное время релаксации является параметром метода и обычно выбирается из интервала 0,01-0,1 пс. При втором способе система испытывает воздействия случайных ударов, изменяющих величину и направление скорости отдельных атомов, что приводит к изменению полной кинетической энергии системы. [c.311] Основные результаты молекулярной динамики глобулярных белков получены в ранних работах. Они позволили выявить широкий спектр тепловых движений структуры белка, установить иерархию по характерным временам и масштабам, предложить физические модели для феноменологической интерпретации результатов. [c.311] В последние годы выполнен целый ряд расчетов МД белков, связывающих низкомолекулярные лиганды. Это расчеты миоглобина, лизоцима, калбиндина, ретиналь-связывающего белка и некоторые другие. Как правило, в таких работах анализируется характер структурных изменений белка без лиганда. В этих работах получены интересные результаты, ряд наблюдавшихся структурных переходов может быть связан с функционированием белка (см. 4 гл. XI). [c.311] Корреляционные функции в методе динамического моделирования. Временной характер корреляций координат и скоростей атомов можно исследовать методом динамического моделирования, где используются корреляционные функции. Фурье-преобразование корреляционных функций дает частотный спектр флуктуаций, что позволяет выделить частоты, дающие основной вклад во временной характер затухания флуктуаций. [c.312] Напомним, что мы использовали ранее корреляционные функции в модели броуновского осциллятора для описания динамики конформационных степеней свободы (Х1.1.9)-(Х1.1.15). [c.312] По графикам корреляционных функций можно судить и о поведении отдельных молекул групп. При этом для получения исходных данных применяют метод молекулярной динамики. [c.313] Корреляционные функции дают возможность количественного сравнительного изучения динамических свойств макромолекулярных систем. Для исследования таких функций применяются методы математического анализа и, в особенности, фурье-анализа, позволяющие найти частоты мод, дающих наибольший вклад в движение изучаемой молекулярной группы. Изучение кросскорреляционных функций позволяет судить о связи движений одних молекулярных групп с другими. [c.313] Таким образом, построение корреляционных функций по траекториям движения дает важную характеристику взаимозависимости смещений атомных групп в макромолекуле белка. [c.313] Основные результаты были получены для относительно короткого периода 100 ПС. Оказалось, что усредненная во времени структура несколько отличается от рентгеноструктурных данных 0,21 нм для атомов а-углерода и 0,29 нм для всех остальных атомов. Паибольшие отклонения в положении основной цепи наблюдаются на обоих концах молекулы, а отклонения в положениях боковых цепей происходят в основном в случае заряженных групп, доступных действию растворителя. Это, видимо, связано с достаточно тонкими деталями описания взаимодействия внутрибелковых групп. Погруженное в центре молекулы белка ядро обладает плотностью (63 атома нм ), близкой к таковой по рентгеноструктурным данным (60 атомов нм ). Флуктуации положений атомов в белке по отношению к усредненной во времени структуре составляют для а-углеродных 0,06 нм и для всех остальных атомов 0,075 нм. Флуктуации на концах цепи существенно выше (до 0,12 нм). Флуктуации в значениях двугранных углов (см. 3 гл. VHI) лежат в пределах 10-20° для углов ф и ф и 7-9° для угла со, причем в области -структуры они больше, чем в а-спирали. [c.313] Большой интерес представляют также обнаруженные флуктуации в значениях отдельных составляющих потенциальной энергии относительно величин, усредненных по 96 ПС интервалу. Эти флуктуации составляющих общей энергии варьировали от 20 до 60 кДж/моль и сохранялись достаточно долго (2-15 пс). Однако значения общей потенциальной энергии давали меньшие флуктуации (4-16 кДж/моль в течение 2-5 пс) за счет взаимной компенсации одновременно возникающих отклонений в энергиях ван-дер-ваальсовых взаимодействий и внутреннего вращения вокруг единичных связей. Наряду с долгоживущими энергетическими флуктуациями в системе происходят также долгоживущие (до 20 пс) флуктуации в положениях а-углеродных атомов. Последние скорее всего связаны с переходами макромолекулы белка из одного конформационного подсостояния в другое на поверхности общей потенциальной энергии. В пользу этого свидетельствует корреляция между временами затухания таких энергетических флуктуаций и временами структурных переходов в белке между отдельными ротамерами в боковых цепях. [c.314] Вернуться к основной статье