ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Фармакокинетика из "Фармацевтические медико-биологические аспекты лекарств Т.1" Под физическим состоянием вещества с биофармацевтической точки зрения понимают полиморфизм степень дисперсности (величину частиц) агрегатное состояние форму кристаллов филь-ность электрофизические, оптические и другие характеристики, которые обусловливают поверхностные свойства исходных веществ и могут явиться причиной терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов или их побочного действия. [c.101] Получение той или иной кристаллической модификации обусловливается комплексом условий, при которых протекает синтез или выделение из природного сырья, и в большей степени — условиями кристаллизации субстанции (температурный фактор, природа растворигеля, давление). [c.102] Полиморфные превращения лекарственных веществ возможны не только при их получении, очистке, сушке, но и в процессе приготовления лекарства замене растворителей при получении суспензии или раствора при измельчении увлажненных лекарственных веществ при смешивании и растирании лекарственных и вспомогательных веществ, особенно при наличии влаги при сушке увлажненных порошковых и гранулированных смесей, а также при влажной грануляции и прессовании, дражировании, расплавлении основ и их охлаждении, получении суспензий, при растворении в гидрофильных или эмульсионных основах и т.д. Метастабильные модификации, получающиеся в этих условиях, с большой легкостью образуют гомогенные системы, например растворы, которые в процессе хранения переходят в более трудно растворимые стабильные модификации, образующие гетерогенные системы (суспензии). Это может относиться к микстурам, инт кционным растворам, мазям и кремам. Выпавшие кристаллы ведут к браку продукции или появлению новых свойств, не предусмотренных прописью. [c.102] Особенно часто полиморфные превращения наблюдаются при приготовлении лекарств, где используются твердые жиры (приготовление мазей, паст, суппозиториев). Это относится и к полиморфизму масла какао. Масло какао представляет собой триглицерид с преобладанием триглицеридов олеиновой, стеариновой и пальмитиновой кислот, для которого известны четыре полиморфные модификации а, р, Р и у, отличающиеся одна от другой температурой плавления (24°, 28-3 Г, 34-35° и 18°С соответственно), температурой застьшания, удельным весом и т.д. Это необходимо учитьшать при приготовлении сухшозиториев методом выливания. [c.102] Как правило, менее стабильные полимерные модификации лекарственных веществ обладают лучшей растворимостью и более высокой способностью к абсорбции. Например, из трех полиморфных форм витамина В2 метастабильная модификация в количестве 1200 мг, а стабильная в количестве 60 мг растворяются в 1 л дистиллированной юды. Кроме того, метастабильная модификация обеспечивает большую биодоступность и большую концентрацию витамина в крови. Аналогичное явление характерно и для ацетилсалициловой кислоты, норсульфазола и других веществ. [c.103] Зависимость явления полиморфизма от внешних условий позю-ляет фармацевтической технологии за счет рационального использования технологических приемов в сочетании со вспомогательными веществами вызывать изменения процесса превращения полиморфных модификаций в нужном направлении с целью получения модификации веществ с большей растворимостью, активностью и стабильностью. Так, используя в качестве формообразующих веществ поливинилпирролидон, альгинаты и метилцеллюлозу, можно получить полиморфные метастабильные модификации антибиотиков и сульфаниламидов с более высокой растворимостью, стабильностью и активностью. Начатые в этом направлении научные исследования позволяют раскрывать новые закономерности в отношении лекарственное вещество — вспомогательное вещество в сложных физико-химических системах, какими являются лекарства. [c.103] При переходе через литшдный барьер (стенка желудка, кишечника) большую роль играет степень ионизации вещества. В зависимости от pH лекарственные вещества могут быть в ионизированной или неионизированной форме. Концентрация водородных ионов влияет также на растворимость, коэффициент распределения лекарственных веществ, мембранный потенциал и поверхностную активность. [c.103] Лекарственные вещества, характеризующиеся наличием безюд-ных форм или кристаллогидратов, также растворяются и всасываются с различной скоростью и полнотой, что, естественно, сказывается на их биодостутгности и терапевтической эффективности. Так, безводные модификации теофиллина, кофеина, ампициллина и др. быстрее растворяются, быстрее и полнее всасываются, а также обеспечивают более высокое содержание веществ в плазме крови по сравнению с соответствующими кристаллогидратами. [c.104] Дисперсность, рига размер частиц лекарственного вещества имеет не только технологическое значение (влияет на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпную массу, однородность смешивания, точность дозирования и т.д.), но и существенно влияет на скорость и полноту всасывания при любых способах назначения, исключая внутрисосудистый. [c.104] Степень измельчения вещества может оказьшать влияние и на проявляемый побочный эффект, например, ацетилсалициловая кислота может вызвать кровотечение в пищеварительном тракте. При сравнительных исследованиях оказалось, что более крупный кристаллический порошок (с размером частиц около 1680 ммк) в желатиновых капсулах вызывает кровотечения более интенсивные и более частые, чем мелкий порошок (с размером частиц около 125 ммк), что объясняется быстрым растворением вещества в желудке и меньшим раздражением слизистой оболочки. [c.105] Однако в ряде случаев микронизирование вещества может привести к снижению его терапевтической активности и стабильности. Так, увеличение степени дисперсности пенициллина и эритромицина приводит к резкому снижению их активности при пероральном приеме. Это объясняется усилением процессов их гидролитической деструкции или снижением их стабильности в присутствии пищеварительных соков, так как при этом резко увеличивается поверхность контакта лекарственного вещества с биологическими жидкостями. [c.105] Это обусловило строгую регламентацию размера частиц вещества тфи разработке нормативно-технической документации на отдельные лекарственные препараты. Изменение биологической доступности лекарства в зависимости от дисперсности веществ в мазях послужило причиной введения более четкой методики определения величины частиц дисперсной фазы с помощью микроскопа. [c.105] Влияние вида лекарственной формы с любой лекарственной субстанцией на ее терапевтическую эффективность изучается и интерпретируется современной биофармацией, которая не отбрасывая другах объективных характеристик лекарств, дает новое толкование лекарственной форме. [c.107] Лекарственная форма — это рациональная, с фармакологической точки зрения удобная для приема и хранения форма лекарственного вещества, обеспечивающая его оптимальный терапевтический эффект при минимуме побочного действия. [c.107] В соответствии с этим определением важнейшей задачей при разработке и приготовлении лекарственной формы является обеспечение оптимальных условий для высвобождения и последующего всасывания субстанции. Этим условиям подчинены все остальные требования, которым должна отвечать лекарственная форма. Новое толкование лекарственной формы закрепляет за ней роль реализатора фармакотерапевтического эффекта и не допускает ее эмпирического выбора или произвольной замены. [c.107] На протяжении всей многовековой истории фармации вспомогательные вещества рассматривались как индифферентные вещества в фармакологическом и химическом отношениях, вьшолняюпще роль формообразователей. Они добавлялись к лекарственным веществам с целью придания им соответствующей формы, удобной для применения, транспортировки и хранения. В производстве лекарств использовались наиболее доступные и дешевые вещества. [c.109] Вернуться к основной статье