ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Стереоспецнфнчность ферментативных реакций из "Общая органическая химия Т.10" Подавляющая часть исследований, проводимых в настоящее время во всех областях органической химии, связана с синтезом, поэтому здесь уместно кратко остановиться на том влиянии, которое оказывает на синтез химия природных соединений. В особенности заслуживает дальнейшего развития концепция синтеза по биогенетическому типу или синтеза по биогенетическому образцу. Для химика-органика, если за начало отсчета в этой области взять работы Робинсона по синтезу тропинона [2] в качестве чистой идеи, то последующий период созревания , если можно так выразиться, был сравнительно долгим и небогатым событиями, поскольку идеи ранних лет лишь сравнительно недавно стали приносить ожидаемые плоды. [c.16] Когда Перкин [3] в 1904 г. описал синтез ( + )-а-терпинеола, он объяснил причины проведения синтеза так это исследование было предпринято с такими веществами как терпин, терпинеол и дипен-тен не только из интереса, который всегда возникает к синтезам такого рода, но также в надежде устранить сомнения по поводу строения этих важных веществ . В этом высказывании Перкин сформулировал то, что является одной из принципиальных основ синтеза в химии природных соединений — а именно, доказательство структуры. [c.16] один из пионеров биосинтетических исследований и синтезов природных соединений по биогенетическому образцу, писал в 1893 г.. .. попытка искусственно получить существующее в природе вещество и имитировать в лаборатории отдельные из множества процессов, беспрестанно происходящих вокруг нас в природе, была всегда одной из важнейших целей химика-органика . Тем не менее примерно 70 лет спустя Ван Тамелен был вынужден отметить практически полное отсутствие сходства между синтетическими процедурами, используемыми химиками-органиками при синтезе сложных природных молекул, и методами и путями, которые предположительно реализуются в природе при создании тех же соединений. Знаменитый теперь синтез тропинона, осуществленный Робинсоном, в противоположность очень длинному обычному синтезу этого же вещества, описанному Вильштеттером, явился первым примером, продемонстрировавшим внутреннее изящество синтети ,еских методов, основанных на идеологии построения природных молекул в мягких условиях из компонентов, которые являются реальными или предполагаемыми аналогами соединений, реально используемых в природе. Богатые возможности, заложенные в этой идее, использовались пока лишь в незначительной степени и сравнительно скромные успехи, достигнутые в этом направлении, были обобщены Ван Тамеленом в 1961 г. [6]. Однако с 1950 г. была накоплена значительная информация о путях биосинтеза, что логично привело к возрастанию активности исследователей в этой области. Некоторые из последних примеров применения этих идей в планировании и осуществлении органических синтезов обсуждаются ниже. [c.17] Под синтезом природных соединений по биогенетическому типу или под синтезом по биогенетической схеме обычно понимают синтез, в котором используются, по крайней мере в своих принципиальных аспектах, схемы и реакции, моделирующие те, которые используются в природе для биосинтеза тех же самых молекул. Обычно это сравнение не распространяется на реагенты и условия реакции. В этом смысле такие синтезы, как синтез тропинона Робинсоном, который может быть осуществлен в условиях, близких к физиологическим, вероятно, можно наилучшим образом охарактеризовать как синтез и по биогенетическому, и по физиологическому образцу. [c.17] Отличительная черта большей части этой работы заключалась в том, что под действием ионов магния наблюдалось протекание реакций циклизации по различным направлениям. Большую часть этих эффектов Кромби 9] удалось объяснить, использовав представления о селективных хелатирующнх эффектах ионов магния с поли-р-кето-предшественниками. [c.18] Следует отметить, что пример синтеза элеутеринола (11) представляет собой прежде всего очень эффектную демонстрацию действенности поликетидной теории биогенеза, когда применение теоретических представлений привело к убедительному пересмотру структуры [12]. [c.19] Контроль за процессом циклизации, необходимый для получения желаемого продукта реакции, в случае высших поли-Р-карбо-нильных соединений превращается в трудноразрешимую задачу. [c.19] Одним из (интеллектуально) наиболее значимых достижений в области биогенеза было выяснение пути, по которому происходит метаболизм холестерина из ацетилкофермента А. В ходе дискуссий, касавшихся доказательства строения холестерина, Робинсон первым предположил [16], что углеродный скелет холестерина можно отождествить со скелетом углеводорода сквалена без трех углеродных атомов. Впоследствии из всей стадий биогенеза холестерина химиков-органиков более всего интересовала лишь одна частная стадия, а именно циклизация сквалена через промежуточно образующийся эпоксид (16) в ланостерин (17) схема (11) . [c.22] В ранних исследованиях цикла Кребса, проведенных с использованием меченого диоксида углерода [231, было показано, что меченый атом углерода, входящий в метаболит а-кетоглутарат (25), локализуется в карбоксильной группе, отмеченной на схеме (15) жирной точкой и соседней с карбонильной группой. Первоначально, основываясь на положении метки, предположили, что последовательность реакций цикла Кребса, минует цитрат и включает превращение изоцитрата (26) в а-кетоглутарат. Было предложено, что симметричная молекула цитрата обязана вести себя так, что изотопная метка будет распределяться равномерно по двум эквивалентным карбоксильным группам, в результате чего образующийся а-кетоглутарат (27) также оказался бы равномерно меченым по обеим карбоксильным группам (схема (15) . [c.26] Однако Огстон [24] первым показал, что асимметричный реагент, такой как фермент, может реагировать с симметричным соединением, таким как лимонная кислота, различая его идентичные группы. Лимонная кислота (24) принадлежит к классу молекул типа СааЬс, для которых отмеченный звездочкой атом углерода является прохиральным центром. В молекуле лимонной кислоты группы а (—СН2СО2Н) являются энантиотопными и по отношению к плоскости, проходящей через НООС— С—ОН, представляют собой объекты зеркального отражения. В -фенилаланине (28) две группы а являются протонами, а прохиральным центром является атом углерода С-3. Два протона в соединении (28) диастерео-топно взаимосвязаны благодаря хиральности атома углерода С-2, содержащего а-аминогруппу. В принципе, диастереотопные группы можно различить физическими методами и как энантиотопные, так и диастереотопные группы различаются в хиральном окружении, что и делает фермент. Многочисленные экспериментальные наблюдения в области химии ферментов полностью подтвердили эти заключения. Это как раз та область исследований, где химики-орга-ники были на передовом рубеже и внесли впечатляющий и значимый вклад практически в каждый аспект этой работы. [c.26] Несомненно, одним из выдающихся исследований в этой обла сти и органической химии в целом было изучение стереохимического протекания ферментативно катализируемых реакций, включающих интерконверсию метильной и метиленовой групп [25]. Две группы исследователей независимо друг от друга избрали очень сходные подходы для решения этих очень тонких стереохимических проблем [26, 27]. Были получены образцы уксусной кислоты, метильные группы которых в результате изотопного замещения Н, Н, Н) имели либо / (29), либо 5 (30) конфигурацию. Хотя почти все метильные группы в таких образцах содержат Н и Н, лишь одна метильная группа примерно на 10 молекул содержит атом трития ( Н) и, следовательно, является хиральной. При определении хиральности метильной группы в таком образце уксусной кислоты применяемая аналитическая процедура должна различать ту очень малую фракцию, которая содержит все три изотопа водорода. Поэтому аналитическая методика основана главным образом на определении изотопа трития. [c.27] Использованные в этих исследованиях принципы применены ко многим аналогичным ферментативным реакциям. Типичным примером является исследование стереохимии действия 3-гидрок-си-З-метилглутарил-СоА-лиазы [29] (схема (20) .. [c.30] Эти результаты показали, что уксусная кислота, полученная из субстрата с 25,35-конфигурацией, имела S конфигурацию /i-уксусная кислота была получена из субстрата с альтернативной 2R,3S-конфигурацией. Из этих данных сделай вывод, что лиазная реакция стереоспецифична и идет с обращением конфигурации. [c.30] Вернуться к основной статье