ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Карцев В.Г Неприродные природные гетероциклы. Химия и биологическая активность необычных кислород- и серусодержащих вторичных метаболитов из "Кислород- и серусодержащие гетероциклы Том 1" В последние полтора десятилетия в биологии произошли события, повлекшие за собой фундаментальные изменения наших представлений о функционировании самых различных биологических систем. Было обнаружено, что оксид азота - NO, является одним из универсальных и необходимых регуляторов функций клеточного метаболизма [1-12]. Неожиданно оказалось, что газ, и газ токсичный, молекула которого является, к тому же, свободным радикалом, соединением коротко-живущим и легко подвергающимся самым разнообразным химическим трансформациям, непрерывно ферментативно продуцируется в организме млекопитающих, оказывая ключевое воздействие на ряд физиологических и патофизиологических процессов. Оксид азота участвует в регуляции тонуса кровеносных сосудов, ингибирует агрегацию тромбоцитов и их адгезию на стенках кровеносных сосудов, функционирует в центральной и вегетативной нервной системе, регулируя деятельность органов дыхания, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы. Существуют две стороны проблемы NO в организме млекопитающих. Первая - это образование NO в организме в недостаточных количествах, что приводит к ряду тяжелых последствий (сердечно-сосудистые, инфекционные, воспалительные заболевания, тромбозы, злокачественные опухоли, заболевания мочеполовой системы, мозговые повреждения при инсультах и др.). Другая, и не менее важная, сторона проблемы - продукция в организме избыточных количеств оксида азота. Из-за вездесущей природы NO, способного в результате простой диффузии проникать практически через любые биологические мембраны, слишком большой выброс этого медиатора приводит к целому ряду тяжелых патологических состояний. К таким болезням относятся септический шок (остро развивающийся, угрожающий жизни патологический процесс, обусловленный образованием очагов гнойного воспаления в органах и тканях), нейродегенеративные заболевания, различные воспалительные процессы. Поскольку хорошо известно, что генерация эндогенного NO в организме - результат окисления L-аргинина ферментами NO-синтазами, очевидно, что во избежание перепродукции этого соединения необходимо использование ингибиторов NOS. [c.30] Целью настоящего сообщения является обобщение наиболее важных данных, касающихся NO-доноров и ингибиторов NO-синтаз в ряду кислород- и серу-содежащих гетероциклов, с особым упором на результаты исследований последних лет. [c.30] Вполне естественно, что на первом этапе обсуждения целесообразно остановиться на том, что уже известно об источниках и путях образования оксида азота в живом организме. Общая схема биосинтеза N0 достаточно хорошо проработана и выглядит следующим образом [1-5, 8, 9]. [c.31] Как видно из схемы, фуроксаны мало стабильны по отношению к основаниям и нуклеофильным реагентам и разлагаются под действием тиолят-анионов. Производные 4-6 ингибируют спазмы сосудов, индуцированных норадреналином, превосходя по активности в этом отношении нитроглицерин, являются ингибиторами агрегации тромбоцитов, проявляют концентрационно-зависимую вазодила-тирующую активность. [c.34] При исследовании гибридных производных, с МО-донорной фуроксановой группой синтезирован ряд соединений, в которых в качестве базовых фрагментов выбран остаток никотннамнда (и нзоннкотинамида), а терминальным заместителем является замещенный остаток фуроксана 8, 9. [c.35] Синтезированные гибриды проявляют различные фармакологические свойства. В одних случаях основной эффект связан с агадреноблокирующей активностью, в других - доминирует МО-вазодилатирующее действие. Для некоторых соединений типа 11 обнаружены оба хорошо сбалансированных вида активности, для других превалирует (3-адреноблокирующая активность или зависимое от N0 расширение сосудов. [c.36] Другая группа гибридных соединений, содержащих в своей структуре фуро-ксановый цикл - производные 1,4-дигидропиридина, например, 12. Такие соединения, сходные по структуре с нифедипином, проявляют и МО-подобную активность, и активность, свойственную для антагонистов кальция. [c.36] Уже обсуждалось, что целый ряд широко используемых в медицинской практике лекарств, таких как нитраты, являются, в сущности, пролекарствами, биологическое действие которых обусловлено их способностью высвобождать оксид азота /и vivo. В настоящее время представляется критически необходимым вновь вернуться к механизмам действия тех лекарств, которые по своей структуре схожи с соединениями, способными генерировать оксид азота и оценить вклад этого феномена в их биологическое действие. [c.36] Первая группа препаратов, которая представляла интерес для изучения указанной проблемы - известные антимикробные средства нитрофуранового ряда. [c.36] Вернуться к основной статье