ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы ХИРАЛЬНОСТЬ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ. ХИРАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВА из "Органическая химия Том1" Мы научились определять оптическую активность и абсолютную конфигурацию органического вещества. Мы увидели, как можно разделить энантиомеры и получить органические вещества в энантиомерно-чистой форме. Все это не значит, конечно, что все прохиральные реакции химик стремится проводить так, чтобы выделять в каждом случае отдельные энантиомеры. [c.204] Как мы видели, энантиомеры одинаковы как по химическим, так и по физическим свойствам, за исключением способности вращать плоскополяризованный свет. Поэтому даже при наличии в том или ином органическом соединении хиральных атомов часто нет практической необходимости получать и применять это соединение в качестве энантиомера. Для многих превращений и областей применения пригодны и соответствующие рацемические формы. [c.204] Если гидролиз сложного эфира, имеющего хиральный центр в заместителе К, проводится в условиях основного или кислотного катализа, но в отсутствие липазы, то оба энантиомера реагируют с одинаковой скоростью и неразличимы. Однако если проводить гидролиз в присутствии липазы, в реакцию вступает лишь один из энантиомеров. [c.205] По-видимому, / -энантиомер не способен контактировать с активным хиральным центром фермента, не подвергается поэтому гидролизу и остается после гидролиза 5-энантиомера в первоначальном виде. [c.205] Другим примером различной биологической активности энантиомеров являются различные запахи энантиомеров карвона. (-н)-Карвон и (-)-карвон выделены из природных душистых масел и имеют одинаковые структурные формулы. [c.205] Однако каждый из энантиомеров обладает характерным, лишь ему присущим запахом. Очевидно, что рецепторы организма, ответственные за ощущение запаха, также хиральны и каждый из них способен контактировать лишь с определенным энантиомером карвона. [c.206] Еще одним примером зависимости биологической активности органических соединений от хиральности служат хиральные лекарства. В настоящее время установлено, что при наличии хирального центра в молекуле лекарства фармакологический эффект проявляет только один из энантиомеров. Причина заключается в том, что биохимическая реакция (а тем самым и фармакологический эффект) может состояться только при наличии контакта между соответствующими активными центрами молекулы лекарства и рецептора. [c.206] Аналогично препарат метилдофа активен в качестве лекарственного средства, снижающего внутричерепное давление, только в форме 5-изомера. [c.206] Точно так же пеницилламин эффективен в лечении хронического артрита лишь в форме 5-изомера. Л-Энантиомер не имеет фармакологического эффекта и является токсичным. [c.206] При обсуждении важности хиральной чистоты лекарственных средств нельзя не упомянуть наиболее характерный пример препарата талидомид . Это лекарство было разработано в ФРГ в середине 1950-х годов в качестве успокаивающего (седативного) средства при беременности. Однако в 1961 г. появились первые сообщения о серьезных проблемах, связанных с его применением. Были отмечены многочисленные случаи рождения детей с чрезвычайными дефектами у женщин, принимавших талидомид. [c.207] В 1979 г. немецкие химики разделили энантиомеры талидомида и показали, что отрицательные свойства имеет лишь 5-(-)-энантиомер. Можно было бы рекомендовать применение чистого / -энантиомера, но в 1984 г. было показано, что оба энантиомера быстро взаимопревращаются при физиологических значениях pH. [c.207] Положение с лекарствами для лечения ряда заболеваний, однако, столь критическое, что даже после обнаружения всех отрицательных свойств талидомида это лекарство рекомендуется для лечения особо тяжелых форм проказы. [c.207] Учитывая все сказанное, неудивительно, что в настоящее время зарубежные фармацевтические фирмы выпускают большую часть лекарственных препаратов в виде индивидуальных энантиомеров, а не в виде рацемических форм. [c.207] При этом не следует думать, что успешная работа в организме одного энантиомера исключает какую-либо пользу от другого энантиомера. Выше уже было отмечено, что природные белки имеют в своем составе лишь -аминокислоты. Тем не менее химики не отказываются от работы и с О-аминокислотами, из которых получают О-белки. [c.207] Установлено, что О-белки более устойчивы к действию расщепляющих ферментов. Эта устойчивость объясняется тем, что Д-белки не имеют тех хиральных центров, которые необходимы для контакта с активным центром расщепляющего фермента. Д-Энантиомер, таким образом, может находиться в крови более длительное время и обеспечить тем самым большую продолжительность действия соответствующего лекарства. Возможность создания лекарств пролонгированного действия на основе этого принципа была установлена на примере белковых лекарств, механизм действия которых не имеет в своей основе хиральность. [c.207] Вернуться к основной статье