ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Постановка проблемы полного синтеза из "Полный синтез стероидов" Первый раздел данной главы посвящен постановке проблемы полного синтеза и историческому обзору. Во втором разделе рассмотрены синтетические аспекты образования стероидного скелета и введения функциональных группировок. Третий раздел отведен анализу некоторых проблем, связанных с формированием центров асимметрии в процессе гюлного синтеза. Поскольку экспериментальный материал подробно обобщен в главах II—IV, в этих разделах приводятся в основном только ссылки на соответствующие схемы синтеза. Наконец, в четвертом разделе этой главы кратко рассмотрены основные особенности номенклатуры синтетических стероидов, получаемых полным синтезом. [c.6] Класса сте ои ных Стероидные соединения чрезвычайно широко рас-пространены в природе. В живом организме, будь то растение или животное, содержатся стероиды, играющие важную роль в его жизнедеятельности. В последнее время из природных источников выделены сотни стероидных соединений, а синтетическим путем получены многие тысячи их. [c.6] В химическом отношении стероиды являются производными углеводорода 1,2-циклопентанопергидрофенантрена (1). С учетом природы и числа заместителей у стероидного скелета (1) все многообразие стероидных соединений может быть разделено на несколько основных классов. Химия их достаточно подробно рассмотрена в имеющихся монографиях [17—19]. Поэтому мы ограничимся лишь кратким изложением основных черт их химического строения в зависимости от его постепенно увеличивающейся сложности, имея целью дать представление об основных объектах полного синтеза. [c.6] Эстрогены, к которым, в частности, относятся эквиленин (2) и эстрон (3), представляют собой женские половые гормоны млекопитающих. Характерной чертой их строения является наличие ароматических циклов (А или А и В) и отсутствие ангулярного заместителя при С ц, что приводит к уменьшению числа центров асимметрии (два у эквиленина и четыре у эстрона). [c.6] Более сложны андрогены — мужские половые гормоны млекопитающих, основным из которых является тестостерон (4). В отличие от предыдущего класса, они содержат метильную группу при С] о и, вследствие отсутствия ароматических циклов, имеют больше асимметрических центров (шесть у тестостерона). [c.6] Следующим шагом в усложнении структуры является гормон беременности — прогестерон (5) и гормоны коры надпочечников — кортикостероиды, примером которых может служить кортизон (6). Эти соединения содержат двухуглеродную боковую цепь нри С17 и кислородные заместители в различных положениях стероидного скелета. [c.7] Удлинение боковой цепи при С приводит к желчным кислотам, играющим значительную роль в процессах пищеварения представителем их является холевая кислота (7). [c.7] Основной биогенетический предшественник всех рассмотренных до сих пор классов стероидных соединений — холестерин (8) — принадлежит к стеринам, содержащимся как в животных, так и в растительных организмах. Продуктом фотолиза стеринов являются витамины В, у которых цикл В разомкнут вследствие разрыва связи Сд — Сю. [c.8] Несмотря на многообразие классов стероидных соединений, все они в настоящее время связаны между собой частичными синтезами, которые позволяют перейти от одного класса к другому путем усложнения или же упрощения структуры за счет введения, удаления или трансформации боковых цепей и функциональных заместителей. Установление синтетических связей менаду всеми классами стероидов позволяет отнести к собственно полному синтезу лишь построение циклопентанопергыдрофенан-тренового скелета в виде простейших стероидов (главным образом стероидных гормонов), включив завершение синтеза более сложных структур в область частичного синтеза. [c.8] Следует отметить, что трудности поставленной задачи были очевидны с самого начала. Молекула холестерина содержит четыре цикла, конденсированных в орто-положении. Необходимо было разработать пути их построения при этом присутствие ангулярных метильных групп существенно ограничивало число возможных методов синтеза. Наличие почти во всех полупродуктах нескольких реакционноспособных группировок требовало разработки методов селективного воздействия на одну из них, не затрагивая остальных. Но еще более сложной, чем эти чисто синтетические проблемы, была проблема обеспечения определенного пространственного строения синтезируемой молекулы. Наличие в холестерине восьми центров асимметрии делает возможным существование 2 = 256 стереоизомеров, лишь один из которых отвечает природному продукту. Поэтому необходимо было разработать стереонаправленные процессы, позволяющие на каждой стадии синтеза получать преимущественно нужные стереоизомеры. [c.8] Полным синтезом эквиленина и завершились успехи, достигнутые в 30-е годы. Следующее десятилетие, после вызванного мировой войной перерыва в исследованиях, ознаменовалось полным синтезом эстрона (3). Синтез эстрона представлял несравненно более трудную задачу вследствие наличия в эстроне двух добавочных по сравнению с эквиленином центров асимметрии. Попытка Бахмана и сотрудников (схема 11) получить эстрон методом, аналогичным примененному им при получении эквиленина, привела лишь к малоактивному стереоизомеру. Только в 1948 г. Аннеру и Мишеру (схема 12) удалось осуществить синтез природного эстрона, а также пяти (из восьми теоретически возможных) его рацематов, используя полученные еще в 30-х годах трициклические полупродукты. [c.10] Последний этап развития методов полного синтеза стероидов, включающий 60-е годы, характеризуется, с одной стороны, повышенным вниманием к синтезу гетероциклических стероидов, а с другой — стремлением к разработке методов полного синтеза, пригодных для внедрения в промышленность. Задача эта — осуществление малостадийного и сте-реоснецифичного полного синтеза с высокими выходами на каждой стадии — решена в настоящее время лишь для эстрона (схемы 38, 39). [c.11] Судя по научным публикациям, число исследователей, темпы и объем работы по полному синтезу стероидов непрерывно возрастают. Эта тенденция может быть охарактеризована числом опубликованных статей по полному синтезу за пятилетние промежутки времени (рис. 1). Поэтому историю полного синтеза стероидов никак нельзя считать законченной, и в ближайшие годы можно надеяться на новые достижения в этой области. [c.11] Оценка этих возможностей требует учета специфического характера полного синтеза, представляющего собой многостадийный процесс, в рамках которого для построения заданной структуры с несколькими центрами асимметрии и функциональными группировками используется большое число последовательных операций [9]. Представление об эффективности первоначально разработанных методов синтеза в сравнении с современными дает табл. 2. [c.11] Первостепенное значение для многостадийных синтезов имеет выбор пути синтеза. Число теоретически возможных вариантов при этом весьма велико. Так, если синтез состоит в присоединении 10 фрагментов в процессе 9 реакций, то общее число возможных вариантов превышает 5000. Ограничения, налагаемые наличием центров асимметрии и природой функциональных заместителей, влияют на последовательность построения фрагментов молекулы и существенно ограничивают число практически осуществимых путей синтеза по сравнению с многочисленными теоретически возможными комбинациями. Тем не менее выбор пути синтеза в настоящее время представляет собой скорее искусство, чем науку. [c.12] Схема полного синтеза может быть линейной (рис. 2, а), разветвленной (рис. 2, б) или комбинированной (рис. 2, в). [c.12] При разветвленной схеме синтеза (рис. 2, б) молекула строится путем соединения отдельных фрагментов по пирамидальному типу, и основные потери имеют место на стадии сравнительно дешевых исходных продуктов. В чистом виде эта схема в полном синтезе стероидов пе встречается. Более обычными являются комбинированные схемы (рис. 2, в), когда в реакции соединяются отдельные фрагменты, полученные по линейным схемам примером может служить сихггез эстрона, приведенный на схемах 38 и 39. Для наиболее рационального проведения полных синтезов по схеме, наиболее близко подходящей к разветвленной, требуется объединение на последних стадиях синтеза возможно больших фрагментов. [c.13] Вернуться к основной статье