ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Биосинтез и катаболизм гемоглобина из "Химия биологически активных природных соединений" Оказалось, что содержание в метилэтилмалеинимиде (Л- -В) и имиде гематиновой кислоты (С + О) приблизительно одинаково, т. е. все атомы азота порфинового ядра происходят от азота глицина. [c.142] Определяя радиоактивность СОг, выделившегося на различных стадиях деградации, можно судить, в какое положение внедрялся С. Опыты с глицином, меченным С, показали, что углерод метиленовой группы глицина внедряется в положения 4, 9, 14, 16 колец А, В, С м О порфинового ядра и образует, кроме того, все четыре метеновых мостика, но карбоксильная группа глицина не участвует в образовании порфирина. Остальные двадцать шесть углеродных атомов молекулы протопорфирина образуются из метильной и карбоксильной групп уксусной кислоты однако из распределения активности в молекуле протопорфирина видно, что уксусная кислота участвует в биосинтезе порфиринов в виде какой-то четырехуглеродной единицы. Как было показано, такой четырехуглеродной единицей является янтарная кислота, возникающая из ацети кофермента А в цикле трикарбоновых кислот (см. стр. 399). Лимонная и а-кетоглутаровая кислоты, лежащие на пути превращения уксусной кислоты в янтарную в этом цикле, таким образом, также участвуют в биосинтезе порфиринов. [c.143] Ключ к пониманию механизма образования уропорфириногена III дает биосинтез протопорфирина IX из порфобилиногена, содержащего С в двух положениях. С-ЯМР-спектры показывают, что в процессе образования макроцикла происходит интрамолекулярная перегруппировка пиррольного ядра, образующего кольцо D [63]. [c.144] Уропорфириноген III, являющийсяоктакарбоновой кислотой,декарбоксилируется под действием фермента в копропорфириноген III — тетракарбоновую кислоту, причем промежуточными соединениями являются порфириногены, содержащие 7, 6 и 5 карбоксильных групп. [c.144] Эти процессы протекают под действием ферментов, связанных с митохондриями. [c.145] На стадии протопорфирина происходит разветвление путей биосинтеза порфиринов в животных и растительных организмах. У растений в порфириновое ядро внедряется магний, и магниевый комплекс через ряд стадий превращается в хлорофилл. У животных образуется железо-протопорфириновый комплекс — гем. Внедрение железа катализируется ферментом феррохелатазой (или гем-синтетазой), связанным с митохондриями. По-видимому, винильные группы не играют существенной роли в образовании комплекса с железом, как это считалось раньше, так как фермент внедряет железо и в другие порфирины (гемато-, мезо-, дейтеро-). Ионы других металлов (Mg, Са, Си, РЬ и др.) ингибируют реакцию. [c.145] Нарушения биосинтеза порфиринов. Различные отклонения от нормального течения биосинтеза порфиринов ведут к нарушениям ряда функций организма. Изменение механизма превраш,ения порфобилиногена в уропорфирин является наследственным и приводит к возникновению очень редкого заболевания — врожденной порфирии. Основная масса порфиринов, образующихся в нормальном организме, относится к типу III порфирины типа I образуются в очень небольшом количестве и легко выводятся из организма. При врожденной порфирии, однако, аутоконденсация порфобилиногена протекает так, что образуется уропорфириноген I, который не может быть далее использован в биосинтезе гема и превращается в уро- и копропорфирины I. Эти порфирины не могут распадаться с образованием желчных пигментов и откладываются в организме (кости и зубы больного пигментированы и флуоресцируют при облучении ультрафиолетовым светом) или экскретируются. Порфирины, циркулирующие в крови, вызывают фотосенсибилизацию кожи, результатом чего являются тяжелые ожоги, и фотосепсибилизиро-ванный гемолиз эритроцитов, который стимулирует усиленный синтез гемоглобина и, следовательно, порфиринов типа I, а это еще более отягощает состояние организма. [c.145] Блокирование превращения порфобилиногена в уропорфирин вызывает другое тяжелое заболевание — острую порфирию. При этой с()орме порфирии, включающей нарушения центральной нервной системы, которые сопровождаются параличом или невритами, не наблюдается фососенсибилизации кожи, так как порфирины образуются в ничтожных количествах порфобилиноген экскретируется из организма. [c.145] Нарушения биосинтеза порфиринов, аналогичные нарушениям при острой порфирии, можно вызвать экспериментально, скармливая подопытным животным аллилизопропил-ацетамид (седормид). В этом случае наблюдается экскреция б-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена, возможно, вследствие частичного блокирования путей их дальнейшего превращения. [c.145] Нарушение биосинтеза гема на стадии введения железа при действии феррохелата-зы также приводит к порфирии. [c.145] Причиной наследственных анемий может служить недостаток дегидратазы б-амино-левулиновой кислоты. [c.145] При отравлении некоторыми веществами (снотворными, сульфамидными препаратами, хиноном, производными свинца) или после ряда тяжелых болезней биосинтез порфиринов также нарушается, однако результатом этого является не порфирия, а пор-фиринурия — повышенная экскреция порфиринов с мочой. [c.145] Полагают, что синтезированная линейная полипептидная цепь снимается с матрицы и уже в растворе принимает присущую ей форму (третичная структура). [c.146] Генетический контроль над синтезом НЬ. Синтез четырех полипептидных цепей НЬ человека контролируется четырьмя генами, обозначаемыми по названию цепей а-, р-, у- и б-. Сходство в строении а- и р-, и особенно у- и р-, р- и б-цепей наводит на мысль, что все они произошли от общего предшественника в результате большого числа мутаций. Возможно, что на ранних ступенях эволюции существовал гемопротеид только с одной полипептидной цепью, имеющей определенную аминокислотную последовательность, образование которой контролировалось единственным геном. В результате дупликации генетического материала образовался новый ген, развитие которого пошло независимым путем и привело к гену современного миоглобина, имеющего одну полипеп-тидную цепь. [c.146] В результате превращений исходного генетического материала образовался современный а-ген, контролирующий синтез а-цепи. На какой-то стадии эволюции от первоначального а-гена к современнему вновь произошла дупликация генетического материала, и независимое развитие возникшего гена привело к гену -Цепи. Наконец, дупликация у-ге-на привела к р-гену, а дупликация р-гена — к б-гену. [c.146] Таким образом, в результате эволюции возникает, например, р-цепь, аминокислотный состав и последовательность аминокислот которой значительно отличаются от а-цепи, но именно это обстоятельство делает 5-цепь комплементарной, т. е. дает возможность соединяться с а-цепью. Лолучающееся при этом соединение — НЬ А (ojP ) —значительно более эффективно переносит кислород, чем гемопротеид с одной полипептидной цепью, например миоглобин. у- и б-Цепи также комплементарны по отношению к а-цепи, а образуемые ими соединения НЬ F и НЬ Аг— более эффективные переносчики кислорода, чем НЬ А. [c.146] Эритроциты, имеющие искаженную форму при малых давлениях кислорода, очень хрупки и быстро разрушаются. В результате повышенной скорости гемолиза (распада эритроцитов) образуются тромбы, а также местные и общие нарушения кровообращения, ведущие к смертельному исходу. [c.147] Однако кроме а- и Р -генов у организма имеются также и б-гены, при участии которых синтезируются гемоглобины Р и кг. [c.147] Хотя НЬ Аг, возможно, и имеется в крови больных серповидноклеточной анемией, но из-за малого содержания (2,5%) он не был бы способен сколько-нибудь значительно увеличивать количество переносимого кровью кислорода. Зато при стимуле хронического недостатка кислорода, возникающего в результате анемии, мобилизуется у-ген, который обеспечивает увеличенный синтез у-Цепей. При серповидноклеточной анемии НЬ Р может составлять до 40% общего гемоглобина, а НЬ А вообще не встречается, так как при этом вырабатываются только цепи р , но не р- . [c.147] Вернуться к основной статье