ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Синтез пептидов на полимерной основе 129). Синтез циклических пептидов из "Химия биологически активных природных соединений" Преимущества такого метода синтеза пептидов заключаются в том, что триметил-силильная группа легко и количественно омыляется при обработке реакционной смеси водой или спиртом и при этом не происходит рацемизации исходных аминокислот. [c.121] Общими проблемами синтеза пептидов являются низкая растворимость пептидов, рацемизация в ходе синтеза, выход нужного вещества. [c.121] Рацемизация чаще всего наступает при использовании на разлршных стадиях синтеза оснований или щелочей. Например, этиловый или метиловый эфиры аминокислот вследствие их неустойчивости в форме свободных оснований обычно вводят в конденсацию с активированной аминокислотой в виде гидрохлоридов. При этом для связывания выделяющегося хлористого водорода добавляют триэтиламин, гидрохлорид которого вызывает частичную рацемизацию полученного пептида. [c.121] Другая возможность рацемизации возникает в условиях щелочного омыления сложноэфирных групп В присутствии оснований происходит отрыв протона от а-углеродного атома. [c.121] Последующее присоединение протона в результате обратимости реакций может привести к рацемизации. [c.121] Для защиты карбоксильной группы С-концевой аминокислоты с этой же целью используют бензиловые эфиры, которые на последней стадии синтеза расщепляют гидрированием. [c.122] Большинство исследований, касающихся степени рацемизации при использовании того или иного способа синтеза пептидов, было проведено на модельных пептидах типа Leu—Glyisi, а также Gly—Phe—Gly 182, антиподы которых можно разделить кристаллизацией или противоточным распределением. [c.123] Ни один из этих методов не является безупречным. Их сравнительная характеристика приведена в табл. 6. [c.123] Принципиально возможны два варианта классического пептидного синтеза ступенчатое удлинение пептидной цепи и конденсация фрагментов. [c.123] Такое увеличение общего выхода было достигнуто в результате рационального выбора стандартной защитной группировки для аминогруппы ( bz) и стандартных условий для ее снятия (бромистый водород в ледяной уксусной кислоте), а также общего для всего синтеза типа активации (и-нитрофениловые эфиры). [c.125] И продуктов ИХ конденсации, что чрезвычайно затрудняет выделение продукта конденсации и его очистку от исходных веществ. Примером, иллюстрирующим метод конденсации фрагментов, может служить синтез УаР-ангиотензина I, проведенный Гутманом (см. стр. 127). [c.126] Представления о возможностях современной синтетической пептидной химии могут дать синтезы биологически активных природных пептидов и их структурных аналогов и фрагментов. Это прежде всего синтезы окситоцина и его аналогов, вазопрессина и его аналогов, гипертензинов, бра-дикинина, глюкагона, фрагментов цепи мелапофорстимулирующих гормонов и адренокортикотропного гормона, фрагментов цепей инсулина и, наконец, полный синтез первого природного белка — инсулина (см. раздел Пептиды и белки известной структуры ). [c.126] Проведенные синтезы позволяют уточнить структуру данных природных пептидов и выяснить, какие участки их цепей играют решающую роль в выполнении ими биологических функций. Синтез некоторых природных пептидов, кроме того, представляет собой актуальную проблему в связи с их фармакологическим применением (например, синтез гинер-тензинов). [c.126] Предложены методы, позволяющие совмещать в одну стадию введение защиты уретанового тина на аминогруппу и активацию карбоксильной грунны путем перевода в активированный эфир (см. стр. 109). [c.126] Перспективным для получения фрагментов при синтезе длинных полипептидных цепей является метод конденсации К-карбоксиангидридов аминокислот в водной среде при pH 10,2 (см. стр. 114). При этом удачно решается вопрос о растворимости и выходе, а также, по-видимому, удается избежать рацемизации. При использовании этого метода вводится минимальное количество защитных группировок. В начале 1969 г. таким путем была синтезирована рибонуклеаза 8 (104 аминокислотных остатка). Одновременно та же последовательность была получена методом синтеза на полимерной основе . [c.129] Синтез на полимерной основе можно проводить двумя путями вводя полимер в качестве заш итной группы (чаще всего на карбоксильную группу аминокомпонента) или активируя карбоксильную группу с помощью полимера. Другими словами, полимеры могут быть использованы в качестве группировок или Хв пептидном синтезе. Наибольшее распространение получило введение полимерных групп для защиты карбоксильного конца пептидной цепи в сочетании с методом ступенчатого удлинения цепи. Этот принцип был разработан Меррифилдом и получил название твердофазный синтез. [c.130] Вернуться к основной статье