ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Стереоселективность действия лекарственных веществ из "Химические основы жизни" У большинства лекарственных препаратов существует тесная взаимосвязь между пространственно-структурной организацией молекул и фармакологическим действием. Многие лекарственные препараты, полученные искусственным синтезом, существуют в виде смеси двух, а часто и большего числа пространственных изомеров, различающихся по биохимической активности. Последствия таких различий не всегда безопасны для организма. Распознавание стереоизомеров вводимого в организм лекарственного соединения может осуществляться на различных стадиях при связывании с активными центрами ферментов и рецепторов, при транспорте через клеточные мембраны, в процессах поглощения в клетках и распределения между тканями. Все вышеперечисленные процессы — предмет изучения фармакокинетики и фармакодинамики. Выявление фармакокинетических и фармакодинамических особенностей отдельных стереоизомеров открывает перспективные направления совершенствования уже известных лекарственных препаратов. Необходимо отметить, что в настоящее время лишь 15 % синтетических препаратов, находящихся на европейских рынках, производится в форме отдельных изомеров, остальные 85 % представляют собой смеси изомеров. [c.508] Применяемого при сердечных заболеваниях, фармакологически в 8 — 10 раз активнее и быстрее метаболизируется в печени, чем В-изомер. Такие расхождения в путях биотрансформации Е- и В-изомеров приводят к различному содержанию их в плазме крови. Отношение концентраций [В]/[Е] в плазме равно 5 при пероральном приеме верапамила и 2 при внутривенном введении, т. е. когда препарат попадает в кровь, минуя печень. Этот факт позволяет объяснить большое различие между оптимальными пероральными (80 —160мг) и внутривенными (5—10 мг) дозами верапамила. [c.509] Отношение активности одного энантиомера к активности другого служит прямой характеристикой стереоселективности рассматриваемого соединения. Это отчетливо проявляется в случае совпадения центра оптической асимметрии молекулы и участка на ней, который комплементарен рецептору правило Пфейффера). [c.509] Важно отметить, что из терапевтической практики известны случаи использования препаратов, состояш,их из рацемических смесей, в которых один из стереоизомеров обладал ярко выраженным токсическим действием. Например, Е-изомер препарата талидомида является мощным транквилизатором, а присутствующий в смеси в равных количествах В-изомер приводит к появлению уродства у новорожденных. [c.509] ОДНОГО все три группы ориентированы таким образом, что они могут соединяться с комплементарными группами рецептора (рис. 20.1). В этом случае будет наблюдаться максимальная фармакологическая активность, соответствующая В-(-)-адреналину. У Ь-(+)-адреналина спиртовая ОН-группа ориентирована неправильно по отношению к рецептору, и данная молекула может взаимодействовать с рецептором только в двух точках. Поэтому природный 0-(-)-адреналин обладает в десятки раз большей фармакологической активностью, чем искусственно синтезированный 1-(+)-изомер. [c.510] Таким образом, изменения пространственного расположения одних и тех же атомно-молекулярных групп в биологически активных соединениях могут иметь столь же значительные последствия, как и изменения химической природы этих групп. Выявление особенностей влияния стерических факторов на биохимическую активность молекулы позволяет с помощью стереоспецифических методик синтеза получать лекарственные препараты, обладающие наибольшей эффективностью и/или наименьшей токсичностью. На стадии разработки лекарственных средств необходим сравнительный анализ терапевтической активности, токсичности, метаболизма, фармакодинамики и фармакокинетики индивидуальных стереоизомеров. [c.510] Вернуться к основной статье