ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Краткий обзор математических моделей иммунитета из "Математическая биофизика" Аутоиммунные заболевания представляют собой иммунную реакцию, направленную против собственных клеток организма. Это — системная красная волчанка, ревматоидный артрит, хронический гепатит, множественный атеросклероз и т. д., т. е. почти все ткани организма могут стать мишенью для атаки собственной иммунной системы. [c.112] Другая точка зрения, высказывавшаяся еще Бернетом [1], состоит в утверждении, что аутоиммунные заболевания связаны с появлением запретного в норме клона лимфоцитов. По современным представлениям это явление объясняется отсутствием соответствующего клона лимфоцитов-супрессоров, ответственных за подавление запретных клонов иммунных лимфоцитов. Некоторые клинические данные, приведенные в [15], свидетельствуют об общем падении активности Т-супрессоров при ревматоидном артрите и особенно при множественном атеросклерозе. [c.113] По-видимому, для возникновения аутоиммунных процессов необходимо сочетание факторов, стимулирующих аутореактивные иммунокомпетентные клетки, и факторов, подавляющих супрессорную активность лимфоцитов. Подавляющие факторы могут либо предшествовать аутоиммунному процессу, либо формироваться по мере его развития. Во всяком случае большинство аутоиммунных заболеваний носит сложный характер, однако проявления их достаточно схожи и сводятся к самоподдерживающейся реакции, ход которой практически не зависит от характера первоначального повреждения. В предлагаемой ниже математической модели (см. также [16]), мы рассмотрим как раз эту, заключительную, стадию аутоиммунного процесса. [c.113] будем рассматривать некоторый орган. Предположим, что при разрушении ткани данного органа выделяется антиген, который стимулирует клон аутоиммунных лимфоцитов. Образующиеся в результате этого процесса специфические лимфоциты-киллеры атакуют ткань органа, что приводит к дальнейшему освобождению антигена. Обозначим через N число клеток органа. Эту величину, как обычно, отнесем к объему крови V, т. е. введем э4 ективную концентрацию клеток и=М/У. Концентрацию освобождающегося антигена в крови обозначим О, эффективную концентрацию лимфо-цитов-киллеров — У. [c.113] Из области III на рис. 5.6, б, находящейся между сепаратрисами точки 3, интегральные кривые идут к точке 4 и либо наматываются на нее (если она устойчива), либо притягиваются к устойчивому предельному циклу. (Именно этот случай изображен на рисунке.) Это соответствует хроническому течению аутоиммунного заболевания с периодическими рецидивами. Период колебаний, рас-читанный по результатам решения системы на ЭВМ, составляет 1—2 периода развития нормальной ткани. Для человека время образования органа в эмбриональном периоде составляет примерно 3/4 года следовательно, периодичность обострений, согласно модели, должна составлять примерно один год. [c.115] Из рассмотрения модели можно сделать некоторые практические выводы. Для лечения аутоиммунных заболеваний чаще всего используются кортикостероидные препараты (типа гидрокортизона). Они разрушающе действуют на лимфоциты, что в нашей модели означает скачкообразное уменьшение концентрации у. Если лекарство давать в период улучшения, есть большая вероятность перевести систему в благоприятные области I или II, т. е. перевести заболевание из хронической формы в форму, ведущую к полному выздоровлению. Если же гидрокортизон давать в период обострения, то есть вероятность перейти к другой фазе хронического течения, иначе говоря, получить только временное улучшение. [c.116] Отметим в заключение, что исследованная выше модель рассматривает только один аспект аутоиммунного процесса, а именно, освобождение аутоантигена при разрушении ткани. Как мы уже отмечали, во многих случаях процесс затрагивает ткани тимуса,т. е. заболевание проходит на фоне ослабленной супрессорной активности Т-клеток, что в нашей модели не принималось во внимание. Тем не менее, можно ожидать, что модель передает основные черты аутоиммунного процесса, а именно, его автокаталитический характер и независимость хронически протекающего заболевания от природы начальных повреждений. В терминах модели это — наличие устойчивого предельного цикла (устойчивых автоколебаний) в системе ткань — эффекторные лимфоциты. [c.116] Скорость производства иммунных сил была представлена в виде пороговой (или даже многоуровневой) функции В (х). Решение системы исследовалось на фазовой плоскости х, у, было получено большое количество фазовых портретов, соответствующих различным исходам болезни. Недавно предложено развитие модели (5.24) на случай, когда коэффициенты а и 7 являются периодическими функциями времени, отражающими периодичность в заболеваемости туберкулезом [21]. [c.117] Также в начале 70-х годов в США выходит обширная серия моделей иммунитета, развитая Беллом [22—25] (с его работами по распределенным моделям в микробиологии мы познакомились в предыдущей главе). Основные положения теории Белла очень схожи с изложенной выше (в 2) моделью иммунитета, созданной нами независимо и опубликованной впервые в 1971 г. [6]. Обе модели содержат практически те же самые динамические переменные клетки-пред-шественники, размножающиеся лимфоциты, плазматические и памятные клетки, антитела и антиген. Основное отличие состоит в способе задания функций перехода клеток из одной фазы в другую в наших работах вероятности перехода линейно зависят от концентрации антигена, а у Белла — это сложные нелинейные функции от доли клеточных рецепторов, занятых антигеном. [c.117] Развитием идеи Белла о различии антител по величине связи с антигеном служат работы Бруни с соавторами (см., например, [29]), где вместо численностей популяций лимфоцитов в уравнения входят плотности их распределения по константам связи к. Эти модели хорошо описывают времени селекцию клонов увеличение авидности в течение иммунного ответа. [c.118] Второе направление моделирования иммунных явлений, определившееся в середине 70-х годов и развивавшееся, в основном, в нашей стране,— это модели, в которые в явном виде входит запаздывание. Здесь прежде всего отметим обширный цикл работ Ди-брова, Лифшица и Волькенштейна, посвященный проблемам гуморального иммунитета [П10, 30—35]. Исходная модель содержит три дифференциальных уравнения для антител а, антигена g и клеток-предшественников х. Предполагается, что производство антител в момент 1 пропорционально произведению числа клеток х и концентрации антигена g в момент / — Т/, функция с запаздывающим аргументом 1 учитывает пополнение пула клеток-предшественников за счет памятных клеток. При различных предположениях исходная модель сводится к системе второго порядка либо для ХУ1 , либо для avig. Подробно исследуется роль величины запаздывания в качественном и количественном отношении. Получены условия, при которых в модели наблюдается асимптотическое или быстрое, практически за конечное время, исчезновение антигена, условия возникновения предельного цикла на плоскости а, g, а также неограниченного размножения антигена, моделирующего гибель организма. Рассмотрен также стохастический аспект для определения вероятности исчезновения антигена при малых его концентрациях. [c.118] Тщательная разработка модели позволила авторам получить (аналитически или путем численного эксперимента) практически все возможные режимы протекания гуморальной иммунной реакции. Однако все эти работы выполнены в абстрактном плане и не содержат конкретных примеров применения модели к реальным процессам. [c.118] Широкий круг явлений иммунитета охватывают модели инфекционных болезней, развиваемые в группе Марчука [36—38, П32, П35] (см. также сборник [П701, с. 69—86, 114—120). [c.118] Исследование характера решений системы (5.27) позволило выделить четыре основные формы протекания инфекционного заболевания 1) легчайшая, когда V t - О при - -схз 2) острая — резкий спад V (t) после роста 3) хроническая — V f) 4) летальная — У ( ) - - схз при схз. [c.119] Кроме простейшей модели (5.27) в указанных работах развивается также уточненная модель инфекционного заболевания, включающая динамику стволовых клеток, Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, различных видов антител (всего 11 уравнений). Эта модель изучается, в частности, с целью выявления особенностей динамики иммунного ответа в случае блокировки одной из систем (Т или В). [c.119] Еще более полную систему уравнений, охватывающую почти все аспекты современной теории иммунитета (взаимодействие В-лимфоцитов с Т-хелперами, Т-супрессорами и т. п.), можно найти в работах Альперина и Исавиной [39, 40]. Большое количество параметров, многие из которых принципиально не могут быть измерены, снижает, на наш взгляд, эвристическую ценность этих моделей. Гораздо более интересной нам представляется попытка тех же авторов описать динамику аутоиммунных заболеваний системой второго порядка с запаздыванием [40]. Подробная модель для описания кооперативных эффектов в иммунитете, содержащая семь уравнений, содержится в работе Вериго и Скотниковой [41]. [c.119] Третье направление математических моделей в иммунологии — это пороговые модели, развиваемые в работах Вальтмана и Фридмана [42, 43]. Предполагается существование двух порогов для начала пролиферации лимфоцитов и для начала производства антител. [c.119] Первый порог заключается в накоплении достаточного количества антигена для стимуляции клеток-предшественников, второй — в достижении лимфоцитами заданного порогового уровня. [c.120] Четвертое направление содержит работы, в которых выработка антител рассматривается как задача оптимальной стратегии организма. Например, в интересной работе Перельсона [44] рассматривается задача оптимальной стратегии как распределить общую клеточную популяцию между размножающимися лимфоцитами и тупиковыми плазматическими клетками, чтобы элиминация антигена произошла за минимальное время. Для задачи, содержащей три дифференциальных уравнения для лимфоцитов, плазмацитов и антител, рассмотрена оптимальная стратегия при различных дозах вводимого антигена. Оказалось, что для малых доз достаточно тех антител, которые производят лимфоциты, и организму выгодно плазмацитов не производить совсем. При больших дозах выгодно переключение на начальном участке производятся только пролиферирующие лимфоциты, а после переключения — превращение всех больших лимфоцитов в плазматические клетки. Работа [44] интересна также потому, что в ней проводятся аналогии между задачей оптимальной стратегии в иммунитете и в других областях биофизики. [c.120] Вернуться к основной статье