ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Целенаправленный транспорт физиологически активных полимеров в организме из "Физиологические активные полимеры" Полимерные N-oк иды с оксидной группировкой в основной цепи растворимы в воде, нетоксичны и обладают выраженной антифиброзной активностью. В отличие от карбоцепных Ы-окси-дов главные цепи этих гетероцепных полимеров подвержены биодеструкции, что позволяет выводить их из организма. Наиболее эффективны полимеры с М = 20—40 тыс. Помимо полимерных Ы-оксидов противосиликозной активностью обладают и другие полимеры, например поли-1-винил-1,2,4-триазол [62]. Следовательно, наличие N-oк идныx групп в полимере не обязательно для проявления противосиликозной активности. [c.31] Сополимер (1.26) с М 12 тыс., не содержащий фракций с М 30 тыс., выводится через почки. Токсичность сополимера очень низкая (4—10 г Г/кг при действующих дозах 0,25— 25 кг/кг). Противоопухолевая активность отмечена и у поли-Ы-оксидов. [c.31] Известно также большое число полимеров, показавших самую разнообразную собственную активность. Многочисленные примеры могут быть найдены в обзорах, цитированных во Введении , и справочнике [64]. В большинстве случаев в литературе приводят только способ получения и биологическую оценку одного или нескольких представителей данного ряда. [c.31] Рассмотренные в этой главе ФАП с собственной активностью представляют собой реальные или потенциальные лекарственные вещества. Они являются необходимым дополнением к низкомолекулярным лекарственным веществам и в большинстве случаев не могут быть заменены ими. В следующих главах будут описаны ФАП, построенные по совершению иному принципу в них низкомолекулярное ФАВ связано с полимером-носителем. [c.32] Из предыдущей главы видно, что физиологическая активность полимеров определяется рядом свойств, которые присущи именно высокомолекулярным соединениям, а у низкомолекулярных соединений отсутствуют вовсе или проявляются в незначительной степени. Попытаемся выделить важнейшие из этих свойств, положенные в основу целенаправленного конструирования молекул ФАП посредством соединения низко-или высокомолекулярных ФАВ с полимерным носителем — ФАЦ прививочного типа. [c.32] Аддитивность свойств ФАП физико-химические свойства системы определяются в основном полимером-носителем, а физиологическая активность — присоединенным ФАВ, особенно в случае низкомолекулярных ФАВ. Это позволяет придать растворимость в крови или, например, в лимфе самым разнообразным ФАВ и регулировать их распределение в организме. [c.32] Если отщепление ФАВ происходит в желудочно-кишечном тракте (при пероральног приеме), то наблюдается некоторая пролонгация дейстега (примерно до суток) и возможно отщепление ФАВ в заданной области, например в желудке. Поскольку для достижения тех же эффектов имеются более простые способы, чем создание ФАП (например, селективно растворимые покрытия таблеток), ФАП этого типа используются редко и здесь не рассматриваются. [c.34] При парэнтеральном введении ФАП отщепление активного начала может происходить в процессе циркуляции ФАП в кровяном русле. В этом случае наблюдается пролонгация действия ФАВ, а пиковые концентрации ФАВ в крови, свойственные для его периодического введения, отсутствуют. Этот механизм характерен, например для ФАП, действующих на центральную нервную систему, куда полимеры не проникают, а также для ФАП, мишень которых находится в кровяном русле (антагонисты гепарина) или если рецепторы трудно доступны для полимеров (некоторые гормоны) и т. д. ФАП, высвобождающие ФАВ до контакта с целевыми клетками, представляют собой депо этих соединений и могут рассматриваться как высокомолекулярные пролекарства. Высвобождение низкомолекулярных ФАВ может также происходить при контакте с клеткой, около ее поверхности, что создает повышенную концентрацию в месте действия. С достоверностью такой механизм действия для конкретных ФАП пока не установлен. [c.34] Фармакокинетика ФАП отличается от фармакокинетики входящих в их состав ФАВ из-за различия в физико-химических свойствах. Одному и тому же ФАВ может быть придана разная фармакокинетика выбором подходящей конструкции всей системы (например, лимфотропность некоторым антибиотикам). Оптимальной фармакокинетикой может считаться такая, которая позволяет максимально концентрировать ФАП в органе-мищени или, например, в специфических клетках, как в случае опухоли. После оказания своего действия ФАП или его фрагменты должны быть полностью выведены из организма в разумные сроки (не более нескольких недель). Эта проблема, которая для ФАП решается не просто, будет рассмотрена ниже. Замедление метаболизма за счет ухудшения свойств связанных с полимером ФАВ как субстратов метаболизирующих ферментов также вносит заметный вклад в изменение фармакокинетики. Таким образом, переход от ФАВ к соответствующему ФАП выражается в пролонгации действия и общем изменении распределения ФАВ в виде ФАП или в уже свободном состоянии в организме. [c.35] Скорость отщепления ФАВ от полимера-носителя не должна быть ниже скорости расщепления самого полимера или скорости его выведения из кровяного русла. В противном случае могут образовываться производные ФАВ с короткими фрагментами полимера, физиологическую активность которых трудно предсказать. С функциональной точки 3peHH j a An шрививоч-ного типа можно рассматривать как производные ФАВ, обладающие регулируемой фармакокинетикой. Факторы, с помощью которых осуществляется регулирование фармакокинетики, закладываются при конструировании макромолекулы ФАП гид-рофильно-липофильный баланс, М, ММР, микроструктура полимерной цепи, ее склонность к биодеструкции, характер связи ФАВ с полимером и ряд других. [c.35] Для реализации потенциальных возможностей ФАП, состоящих из действующего начала, присоединенного к полимерному носителю, все компоненты ФАП должны быть сконструированы и соединены между собой оптимальным образом. Так, была предложена модель ФАП прививочного типа, которая позже была развита другими авторами [1]. Суть модели заключается в том, что отдельные составные части ФАП объединяются в единое целое полимером-носителем. Полимер определяет в основном физико-химические характеристики системы, а остальные части — фармакологические и фармакокинетические свойства. [c.36] В отличие от фрагментов ФАВ количество целеузнающих лигандов ( векторов ) обычно минимально. Поскольку во многих случаях это белки, то одного остатка на макромолекулу бывает вполне достаточно. Низкомолекулярные лиганды (моносахариды, гормоны) могут присутствовать в большем количестве. [c.37] Конструкция блока, связывающего ФАВ с полимером-носителем, имеет решающее значение для реализации предполагаемого механизма действия ФАП. В зависимости от места действия ФАП в организме и механизма проявления активности связь между ФАВ и полимером должна иметь различную гидролитическую устойчивость, в том числе к воздействию ферментов in vivo, и, следовательно, различную структуру. [c.37] В соответствии с местом проявления действия ФАП можно разделить на три группы. [c.37] Кинетика отщепления ФАВ зависит от конструкции узла, связывающего ФАВ с полимером-носителем — типа связи полимер — ФАВ, пространственной затрудненности (зависящей от природы вставки и механизма гидролиза. Электровалентные и некоторые ковалентные связи (например, альдиминовая) могут гидролизоваться в физиологических условиях без участия ферментов [2]. Большинство же ковалентных связей эффективно гидролизуется в организме только ферментами. Ферментативный гидролиз, как известно, чувствителен к пространственным факторам и зарядовым эффектам. Порядок реакции отщепления обычно близок к первому. Происходящий одновременно процесс удаления отщепленного ФАВ приводит к длительному и постепенному снижению его концентрации. Таким образом, подбором соответствующего типа связи и ее стериче-ского и зарядового окружения можно регулировать скорость отщепления ФАВ данного типа от носителя и тем самым влиять на уровень активности и длительность ее проявления. [c.38] Попав в лизосомы, ФАП расщепляется лизосомальными ферментами. Распаду подвергается не только связь ФАВ — полимер, но и сам полимер-носитель, если он способен к биодеструкции. Гидролиз происходит под действием ферментов в лизосомах в кислой среде. Поскольку ФАВ не должно разрушаться в лизосомах, далеко не все ФАВ пригодны для лизосомо-тропных ФАП. Это существенное ограничение. Высвободившееся в лизосомах ФАВ может действовать и на другие элементы клетки, если ФАВ способны преодолеть лизосомальную мембрану. Таким образом для лизосомотропных ФАП необходима относительно прочная связь между ФАВ и полимером, не разрушающаяся в ходе транспортирования ФАП от места введения до лизосом клетки-мишени, но расщепляемая (желательно вместе с носителем) в лизосомах. Функция полимера в данном случае только транспортная. [c.40] Таким образом, конструкция ФАП (включая выбор ФАВ, полимера-носителя и структуры связывающего ФАВ узла) определяется локализацией места воздействия, способом проникновения ФАП к мишени и механизмом действия ФАВ. Набор химических связей, используемых для присоединения ФАВ к полимерам-носителям, достаточно велик. Простое электрова-лентное связывание низкомолекулярных ФАВ с полиэлектролитом-носителем в больщинстве случаев недостаточно прочно. [c.41] Аналогичные факторы могут играть роль и в процессе присоединения ФАВ к полимеру-носителю. [c.43] Вернуться к основной статье