ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Проблема биодеструктируемости из "Физиологические активные полимеры" Полимеры, как и низкомолекулярные вещества, будучи введенными в организм, могут вести себя по-разному. Во-первых, они могут довольно быстро, быстрее чем за сутки, покинуть организм через почки без каких-либо изменений. Во-вторых, они могут отложиться во внутренних органах и тканях и затем постепенно выделяться из них в течение недель и месяцев, а иногда оставаться там на годы. В этом случае велика вероятность возникновения патологических процессов. В-третьих, некоторые полимеры могут достаточно быстро метаболизироваться в организме (подвергаться биодеструкции), и образовавшиеся фрагменты невысокой М выведутся через почки. [c.54] Как уже отмечалось, макромолекулы ниже определенной М, которая различна для полимеров разной структуры, постепенно выводятся в результате почечной фильтрации. Такие же, а также более тяжелые макромолекулы захватываются клетками ретикуло-эндотелиальной системы и других органов в результате различных видов эндоцитоза. Попав в лизосомы, они перевариваются (биодеструктируют) до более легких и даже низкомолекулярных фрагментов, после чего выбрасываются из клеток в результате экзоцитоза (процесс, обратный эндоцитозу) или утилизируются в клетках. Выброшенные из клеток фрагменты макромолекул выводятся через почки. Поэтому для не особенно больших макромолекул, а также для макромолекул достаточно высокой М, но способных к биодеструкции в лизосомах или даже раньше — ферментами плазмы крови, принципиальных проблем с выведением из организма не возникает. [c.55] Полимеры, способные к метаболизму, называют биодеструк-тируемыми. К ним относятся прежде всего биополимеры белки, нуклеиновые кислоты и некоторые полисахариды. С рассматриваемой точки зрения применение биополимеров как носителей ФАВ наиболее желательно. Значительная часть описанных в литературе ФАП в своей основе имеет белки (альбумин, антитела и т. д.) или полисахариды (в основном декстран), а в отдельных случаях и нуклеиновые кислоты (для противоопухолевых ФАВ). Однако химическая модификация биополимеров, особенно полисахаридов, заметно снижает способность к биодеструкции, ухудшая их свойства как субстратов соответствующих ферментов. Кроме того, по некоторым важным показателям (простота синтеза, вариабельность структуры, устойчивость, доступность) синтетические полимеры заметно превосходят биополимеры как носители ФАВ. [c.55] Лишь немногие синтетические полимеры способны к биодеструкции. В основном это аналоги белков — поли-1-а-амнно-кислоты, а также некоторые фосфорсодержащие полимеры, например полифосфазены. Карбоцепные полимеры, за исключением полиалкилцианакрилатов как правило не подвергаются деструкции в организме с заметной скоростью. [c.55] Для полидисперсных полимеров способность к почечной фильтрации зависит от ММР, а точнее от гидродинамических радиусов макромолекулярного клубка. Поэтому именно наиболее высокомолекулярные фракции в конечном итоге будут определять способность полимера к полному удалению через почки. Большую роль играют относительные скорости почечной фильтрации и поглощения клетками ретикуло-эндотелиальной системы, которые зависят соответственно от М и гидрофобности полимера [33]. Чем больше М, тем медленнее фильтрация, а чем гидрофобнее полимер, тем сильнее он захватывается клетками. Реабсорбция в почках также увеличивается с ростом гидрофобности. Полианионы фильтруются медленнее, чем нейтральные макромолекулы того же размера. Вариацией структурных факторов, так же как и изменением М, можно регулировать время циркуляции полимера в кровяном русле. Таким образом, биодеструктируемость является важнейшим свойством ФАП, от которого в значительной степени зависят перспективы их практического применения [34]. [c.56] Как и для низкомолекулярных соединений, метаболизм полимеров осуществляется почти исключительно под действием ферментов. Для ФАП это в основном лизосомальные ферменты, хотя ферменты плазмы также принимают участие в метаболизме (например, для полисахаридов). Поэтому для эффективной биодеструкции полимеры должны попасть в клетки. [c.56] Практически единственным эффективным путем введения растворимых ФАП в организм являются инъекции (внутривенные, подкожные, внутримышечные и т. д.) [35]. Полимеры, как правило, не проникают через кожу и плохо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта. Общая схема распределения и выведения ФАП из организма, приведенная в [35], хотя и составлена для частного примера, но имеет общее значение (рис. 2.4). Из нее видно, что полимер может быть выведен из организма только двумя путями с мочой (относительно быстро, но только для макромолекул с ограниченной М) и желчью (медленно, но без ограничения М). Из кровотока в ткани полимеры переходят с разной скоростью в зависимости от структуры мембраны в данном месте (легко — в печень, селезенку и костный мозг, трудно — в эндокринные железы, мышцы и особенно в центральную нервную систему). [c.56] Как уже отмечалось, карбоцепные полимеры ферментами не разрушаются. Для поливинилпирролидона было найдено, что макромолекулы с М 25 тыс. за несколько дней выводятся через почки, макромолекулы с = 25—ПО тыс. выводятся за несколько недель по иному механизму, но тоже через почки, макромолекулы с Мш ПО тыс. выводятся в незначительной степени и оседают в клетках ретикуло-эндотелиальной системы [27]. [c.58] Другой подход к проблеме биодеструктируемости, позволяющий контролировать этот процесс, представлен в [34]. Контролируемую биодеструкцию ФАП прививочного типа можно-в этом случае рассматривать в двух аспектах. Первый из них связан с отщеплением низкомолекулярного действующего начала и обусловливает проявление активности ФАП (за исключением тех ФАП, которые действуют в полимерном состоянии, т. е. истинных ). Второй аспект заключается в снижении молекулярной массы ФАП за счет разрыва главной цепи полимера. Именно этот процесс обеспечивает выведение макромолекул из организма в тех случаях, когда введенный полимер не способен к почечной фильтрации из-за слишком крупных размеров молекул. Оба вида биодеструкции могут происходить одновременно, например при переваривании некоторых ФАП в лизосомах, но могут быть разделены во времени и пространстве, например, если ФАВ отщепляется от полимера-носителя в кровяном русле, а полимер позже попадает в клетки, где подвергается биодеструкции. Таким образом, первый вид биодеструкции обеспечивает проявление активности ФАП, а второй — безопасность его применения. [c.59] Контролируемая биодеструкция первого типа, т. е. разрыв связи ФАВ с полимером-носителем, может служить одним из способов обеспечения целенаправленного действия ФАП. Для этого связь ФАВ с полимером-носителем (с учетом вставки ) должна расщепляться в организме только там, где необходимо проявление физиологической активности, а в остальных местах оставаться интактной. Для ФАП, которые действуют внутриклеточно, это означает стабильность связи в кровяном русле и расщепление в лизосомах. Для ФАП, которые действуют в кровяном русле, это означает расщепление в ходе циркуляции до захвата клетками или выведения через почки. [c.59] Из приведенных данных видно, что контролируемая биодеструкция полимерных субстратов представляет собой сложный процесс. Однако в этом, по-видимому, заключается многообещающая перспектива создания ФАП, отщепляющих ФАВ в заранее заданном месте с предсказуемой скоростью. [c.61] Таким образом, возможность управления метаболизмом ФАП посредством применения ферментативно расщепляемых связей представляет собой привлекательную перспективу. Создание биодеструктируемых ФАП в настоящее время вполне реально. Задача решается синтезом подходящего полимера-носителя и контролированием судьбы полимера и его фрагментов в организме. Реализация этого принципа в применяемых на практике ФАП зависит от доступности соответствующих олигопептидов. [c.62] Приведенные в данной главе данные показывают, что молекулярное конструирование ФАП базируется на определенной химико-биологической основе. Возможность конструирования возникает вследствие аддитивности свойств ФАП, таких как физиологическая активность, физико-химические характеристики, целеспецифичность и параметры, обусловливающие проникновение в клетку. Применение принципов молекулярной сборки позволяет вести направленный синтез ФАП, сочетая в пределах одной и той же цепи фрагменты с известными свойствами, хотя заранее гарантировать успех пока невозможно. [c.62] Сравнивая ФАП прививочного типа с обычно применяемыми сейчас низкомолекулярными ФАВ, можно видеть, что прививочные ФАП не являются совершенно новыми веществами с новой физиологической активностью. Цель создания ФАВ прививочного типа заключается в принципиальном улучшении свойств исходных ФАВ и оптимизации условий для их действия в организме. Связывание ФАВ с полимерами позволяет повысить эффективность поиска новых ФАВ за счет использования на практике тех ФАВ, для которых традиционные лекарственные формы не подходят. [c.62] Взаимодействие ФАВ с полимерами по сути ведь тот же обычный физиологический процесс, который ежесекундно происходит в организме. Так, образование комплексов с альбумином и другими белками плазмы крови — важный этап превращений различных ксенобиотиков и эндогенных веществ. Основная функция таких комплексов — транспортная, и она вполне сравнима с поведением в организме ФАП прививочного типа. Различия в прочности комплексов ФАВ с белками приводят к тому, что некоторые из них отдают ФАВ в печени перед тем как подвергнуться метаболизму, причем белок продолжает циркулировать дальше. Другие, более прочные комплексы полностью перевариваются в клетках печени. Аналогия с поведением различных видов ФАП, описанных выше, вполне очевидна. [c.63] Вернуться к основной статье