ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Реакции, применяемые в синтезе физиологически активных полимеров из "Физиологические активные полимеры" Основной вопрос тактики синтеза заключается в выборе оптимальных способов образования связей полимера-носителя со вставкой (X) и вставки с ФАВ (X ). Не менее важен выбор условий реакций, позволяющий получать максимально однородный по структуре и ММР ФАП. Здесь будет рассмотрена только модификация функциональных полимеров, так как получение низкомолекулярных фрагментов вставка — ФАВ и мономеров, содержащих ФАВ, для последующей полимеризации, подчиняется общим закономерностям органического синтеза. [c.68] Существенным моментом тактики синтеза ФАП, часто определяющим и метод образования той или иной химической связи, является выбор реакционной среды. Практически всегда желательно проводить модификацию полимеров в растворе во избежание получения композиционного неоднородного ФАП. Растворитель должен обеспечивать наиболее развернутую конформацию модифицируемого полимера как до, так и после реакции. Это позволяет уменьшить пространственные ограничения и провести реакцию модификации до нужной степени замещения. По той же причине растворитель не должен вызывать агрегацию полимера. Если свойства исходного полимера и продукта реакции существенно различны, в результате чего оптимальный растворитель подобрать не удается, то желателен постепенный переход в раствор и декомпактизация структуры продукта реакции. [c.68] Модификация полимеров в гетерогенной фазе препаративно более проста. Если полимер не растворим в применяемом растворителе, то он должен в нем хорошо набухать, чтобы свести диффузионные ограничения к минимуму. Низкомолекулярные компоненты реакции в этом случае должны быть растворимыми. Катализ с переносом фаз представляет собой удачный прием для устранения препятствий, связанных с ограниченной растворимостью. Степень композиционной неоднородности полимерного продукта желательно контролировать, например хроматографией с многопараметровым детектированием или фракционным осаждением с оценкой структуры и М фракций. [c.68] Очищенные ФАП должны быть тщательно охарактеризованы. Важнейшая первичная характеристика ФАП — содержание действующего начала. Целесообразно оценивать степень замещения функциональных групп в полимере-носителе на остатки ФАВ, а также эффективность использования наиболее ценного реагента, обычно ФАВ или ФАВ со вставкой . Эти расчеты делаются на основе данных УФ-спектра и (или) элементного функционального и других видов анализа. При достаточно высокой степени модификации исходного полимера достаточно информативны ИК- и ЯМР-спектроскопия. [c.69] В последующих главах читатель найдет примеры, иллюстри- ющие различные варианты синтеза ФАП. [c.70] Некоторые из описанных ниже реакций отвечают не всем из ИХ требований тем не менее их используют для получения АП из-за отсутствия лучших методов. Многие реакции полу- ния ФАП основаны либо на методах синтеза пептидов, либо 3 методах иммобилизации ферментов на нерастворимых носи- лях. [c.70] Наиболее популярный и самый мягкий метод образования гидролитически стабильных связей — восстановительное N-ал-килирование. Оно состоит во взаимодействии альдегидов с первичными аминами и последующем восстановлении, обычно бо-рогидридами. [c.72] Двойная связь в альдиминах способна к реакциям присоединения, в результате из одного и того же альдимина можно получить ряд производных (см. гл. 5). Склонность альдимино-вых связей к гидролизу можно в значительной мере регулировать с участием соседних групп (хелатообразованием и т. д. [6]). [c.72] Реакция Манниха применяется для связывания различных карбонильных соединений и фенолов с аминами, в частности с вторичными. Образующаяся алкиламиновая связь не столь прочна, как в других случаях. [c.72] Традиционный хлорангидридный метод часто требует защиты не участвующих в реакции функциональных групп. Некоторые функциональные полимеры могут быть непосредственно получены полимеризацией ненасыщенных хлорангидридов (метакрилоилхлорида, винилхлорформиата и т. д.) или их сополимеризацией с апротонными мономерами. В водно-щелочной среде хлорангидриды реагируют преимущественно с аминогруппами и в меньщей мере — с гидроксильными. С карбоксильными группами они могут давать смешанные ангидриды, способные к дальнейшим превращениям. Конкурирующая реакция гидролиза хлорангидридов до кислот снижает общий выход. В органической среде в присутствии грег-аминов ацилирование проходит гладко, но не селективно. Смешанные ангидриды не имеют особых преимуществ перед хлорангидридами, симметричные ангидриды менее активны, что иногда полезно. Сополимеры малеинового ангидрида получают из соответствующих мономеров, они устойчивы при хранении и могут непосредственно ацилировать ФАВ. [c.73] Ацилазиды (смешанные ангидриды карбоновой и азотистоводородной кислот) менее активны, чем хлорангидриды. Они проявляют значительную селективность по отношению к аминогруппам. В большинстве случаев ацилазиды мало устойчивы. Способы их получения многостадийны, что приводит к образованию различных функциональных групп из-за незавершенности промежуточных реакций [7], а также из-за побочных реакций распада ацилазидных групп. [c.73] Карбодиимидный метод образования амидных или сложноэфирных связей достаточно мягок. Его селективность зависит от реакционной среды и температуры. В водных или водно-органических средах при низких температурах аминогруппы реагируют значительно быстрее, чем гидроксильные, которые в этом случае не требуют временной защиты [4]. Основная побочная реакция — образование Ы-ацилмочевин, которые остаются связанными с полимером, если к нему была присоединена исходная карбоксильная группа. Кроме того, образуются ангидриды и оксазолоны. [c.73] Активированные эфиры — устойчивая форма произво .. ЫХ арбоновых кислот. Эфирный компонент этих соединений о-1ержит электроноакцепторные группы, и поэтому такие эф ры 1начительно легче подвергаются аминолизу, чем, например, ал-силовые эфиры. [c.74] Активированные эфиры г елективно реагируют с аминогруп-шми, но в присутствии имидазола в безводной среде способны с переэтерификации с образованием сложных эфиров [8]. [c.74] Для получения активированных эфиров используют обыч-1ые методы активации карбоксильных групп. Мономеры, содер-кащие активированные сложноэфирные группы со вставкой 1ЛИ без нее, могут быть введены в сополимеризацию с гидро- )ильными сомономерами. Возможно также введение активиро-5анных сложноэфирных групп в готовый полимер [7]. [c.74] Реакция с аминогруппой предпочтительнее, чем с ОН-груп-пой, и может быть проведена селективно [12]. Остальные методы активации карбоксильных групп применяются реже и будут рассмотрены в гл. 4 и 5 на конкретных примерах. [c.75] Еще один метод связывания ФАВ с полимером-носителем заключается в сочетании ди азосоединения (обычно полимера) с фенольным или иным подходящим соединением. Реакцию проводят в водной среде на холоду. Выходы обычно умеренные. В качестве побочных продуктов образуются фенолы в результате превращения диазосоединений. Два соседних ароматических ядра гидрофобизируют молекулу полимера в целом, что часто неудобно. [c.75] Для отдельных групп полимеров-носителей предложены специальные методы синтеза производных для получения ФАП. Методы, касающиеся белков, описаны в гл. 5, а методы модификации полисахаридов на примере декстрана описаны ниже. Больщинство из этих методов применимо и к синтетическим полимерам, содержащим гидроксильные группы. [c.75] Вернуться к основной статье