ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Полимерные производные веществ с противоопухолевой активностью из "Физиологические активные полимеры" Химиотерапия злокачественного роста была одной из первых областей, в которой синтез и изучение полимерных препаратов быстро заняли видное место. Опухолевая клетка может быть разрушена двумя путями либо нарушением жизненно важных процессов, происходящих в этой клетке на молекулярном уровне в результате подавления определенных химических превращений, либо нарушением целостности самой клетки в результате нарушения структуры плазматической мембраны [99]. Канцеролитическая терапия на клеточном уровне (полимерные липосомы) рассмотрена в гл. 6. Полимеры же, действующие на клеточные процессы на молекулярном уровне, принадлежат к химически разным группам. Так в гл. 1 описаны полиэлектролиты как противоопухолевые средства, в гл. 5 — иммунотоксины, а также полимерные производные аспарагиназы, в гл. 6 — микрочастицы как носители различных противоопухолевых средств. Данный раздел касается водорастворимых прививочных полимеров, которые содержат остатки противоопухолевых ФАВ. [c.108] По установленному или предполагаемому механизму действия противоопухолевые ФАВ могут быть разделены на три группы алкилирующие агенты, антиметаболиты и ФАВ с иными механизмами действия. К алкилирующим агентам относятся ФАВ, которые взаимодействуют с важнейшими биополимерами внутри клетки (нуклеиновые кислоты, ферменты и т. д.). Это многочисленные производные 2-хлорэтиламина или 2,2-бис-(хлорэтил) амина, производные этиленимина и ряд других. Сшивая биополимеры, ФАВ этой группы препятствуют выполнению ими своих функций. Антиметаболиты представляют собой структурные аналоги веществ, участвующие в нормальном обмене (метаболитов), в частности пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты и т. д. Включаясь в метаболизм, антиметаболиты останавливают процесс на одной из стадий. К антиметаболитам относятся меркаптопурин, 5-фторурацил, метотрексат и др. Из противоопухолевых ФАВ с иным механизмом действия мы рассмотрим полимерные производные Цисплатина и противоопухолевые антибиотики, воздействующие прежде всего на нуклеиновые кислоты. [c.108] Известно более полутора десятков различий в характеристиках нормальных и опухолевых клеток [99], которые могут быть использованы для создания селективно действующих ФАВ (например, высокая скорость митоза, повышенный эндоцитоз и суммарный поверхностный заряд, опухоль-специфические антигены и т. д.). Однако формы злокачественного роста весьма разнообразны, а указанные отличия непостоянны. Тем не менее именно они используются сегодня в эксперименте для целенаправленного транспорта противоопухолевых ФАВ в клетки-мишени [100]. [c.109] Противоопухолевое ФАВ может быть непосредственно соединено с лигандом, специфичным в той или иной мере для опухолевых клеток данного вида, например с остатком стероидного гормона, к которому на поверхности опухолевых клеток имеется достаточное число рецепторов. Однако выгоднее соединять эти два компонента через полимер-носитель, что ограничивает распространение токсичного ФАВ и позволяет использовать свойства самого полимера склонность к эндоцитозу, регулируемые заряд и М, кооперативные взаимодействия и т.д. То же относится и к случаю, когда лигандом является специфическое антитело прямое присоединение к нему противоопухолевых ФАВ в большинстве случаев менее эффективно, чем присоединение ФАВ и антитела к общему полимеру-носителю. Следует заметить, что химиотерапия опухолевого роста направлена в основном против диффузных или метастазирующих злокачественных новообразований (твердые опухоли обычно удаляют хирургически), поэтому необходимы антитела именно против специфических антигенов опухолевых клеток, а не против клеток органа, где локализована основная опухоль. [c.109] Количество синтезированных и изученных противоопухолевых ФАП очень велико. По-видимому, не менее половины всех описанных ФАП прививочного типа предназначались для борьбы со злокачественным ростом. Поэтому здесь рассмотрены только наиболее интересные ФАП этого рода, другие описаны в обзорах, цитированных во Введении , а также в [102— 104]. [c.110] Сочетание известного канцеролитика сарколизина с макромолекулами привело к получению высокоактивных и относительно мало токсичных ФАП (4.38) и (4.39) [105, 106]. [c.110] Аналогично на основе сополимера винилпирролидона с малеиновым ангидридом получены ФАП, содержащие дегра-нол, 1,6-(бис-2-хлорэтиламино)-1,6-дидезокси-С-маннит, цикло-фосфамид (см. ниже) и метотрексат [106]. Кроме того, синтезированы ФАП, содержащие комбинации этих ФАВ. Полимеры обладали активностью исходных низкомолекулярных ФАВ, но имели заметно большую терапевтическую широту. Авторы полагают, что цитостатическое действие оказывают полимеры в целом, а не продукты их распада. [c.110] Другое полимерное производное сарколизина (4.40) описано в работе [107], причем вновь отмечена пониженная токсичность ФАП. Альдимин (4.40), синтезированный из изопропилового эфира сарколизина и альдегидного сополимера, быстро гидролизовался при pH = 8 и показал достаточно высокую противоопухолевую активность [108]. [c.110] Полимер (4.41) обладал пониженной токсичностью и был активен против экспериментального лейкоза Ь 1210. [c.111] Большая группа противоопухолевых полимеров получена авторами [103], которые основывались на предложенной ими модели ФАП [103]. Сополимеры (4.42) и (4.43), содержащие остатки хлорамбуцила наряду с солюбилизирующими и катионными группами, описаны в [ПО]. Их можно рассматривать как депо-форму хлорамбуцила. [c.111] Полимерные производные циклофосфана (4.46) неожиданно показали только слабую противоопухолевую активность [110, 112]. [c.112] Полимеры (4.47) — (4.49) представляют собой неактивную транспортную форму физиологически активного 6-гидроксици-клофосфана. Его высвобождение в результате гидролиза в физиологических условиях было установлено для всех указанных выше полимеров, но для поликатионного полимера (4.49) скорость реакции была намного ниже, чем для других полимерных производных циклофосфана со вставкой . Для всех соединений скорость высвобождения снижалась с увеличением длины (т. е. липофильности) вставки . Противоопухолевая активность при лимфоидном лейкозе мышей Е 1210 для производных циклофосфана со вставкой была подобна активности циклофосфана. Производные пиранового сополимера были слишком токсичны, а в допустимых дозах мало активны. [c.113] Эти примеры показывают, что гидролизуемость связи действующего начала с полимером и доступность цитотоксической группы внутри опухолевой клетки играют решающую роль при создании противоопухолевых ФАП алкилирующего типа [99]. [c.113] Аналогичный подход описан еще для ряда цитотоксических ФАВ, однако положительный эффект достигнут не во всех случаях [117]. Известно, что эндоцитоз макромолекул специфичен в зависимости от их структуры [123]. Кроме того, эндоцитоз белков происходит часто быстрее, чем других биополимеров, за счет включения дополнительных механизмов, например медиации специфическими рецепторами. Поэтому выбор носителя, видимо, имеет важное значение как для узнавания клеток-мишеней, так и для проникновения в них данного ФАВ с приемлемой скоростью. Терапевтическая эффективность одного и того же цитотоксического агента, присоединенного к разным носителям, может быть существенно различной [124]. Белковые носители обычно позволяют сохранить как алкилирую-щее действие, так и иммунологическую активность белка с одновременным увеличением терапевтической широты ФАП по сравнению с низкомолекулярными носителями [117]. По-видимому, этот факт связан с относительно высоким уровнем включения белков именно в опухолевые клетки. [c.115] Вернуться к основной статье