ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы РАСТВОРИМЫЕ ПОЛИМЕР-БЕЛКОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СШИТЫЕ БЕЛКИ из "Физиологические активные полимеры" Многие полимеры обладают собственной антибактериальной активностью. Так, антибактериальная активность свойственна ряду поликатионов, иодофорам и т. д. Некоторые из них были рассмотрены в гл. I. В этом разделе будут описаны полимерные производные низкомолекулярных ФАВ, которые сами по себе обладают антибактериальной активностью и улучшают свои свойства при сочетании с полимерными носителями. [c.131] Ранние работы по полимерным производным антибиотиков касались получения солей ФАВ с полиэлектролитами. Особых успехов на этом пути добиться не удалось, так как полимерные соли быстро распадались под действием электролитов крови. В ряде случаев была отмечена только большая лимфотропность полимерных солей по сравнению с низкомолекулярными солями тех же антибиотиков. [c.132] Присоединение антибиотиков к полимерам-носителям ковалентными связями позволило достичь значительно больших эффектов, чем при электровалентном связывании. Был получен ряд производных пенициллинов с карбоцепными сополимерами, главным образом на основе винилпирролидона и различных функциональных мономеров, связывающих ФАВ. В ходе синтеза было использовано как сочетание пенициллинов с готовым полимером-носителем, так и полимеризация или сополимеризация ненасыщенных производных пенициллинов. Стабильность к дезактивации полимерных производных р-лактамных антибиотиков пенициллиназой зависит от характера вставки между ФАВ и полимером-носителем, а также от структуры соседних с несущим ФАВ звеньев полимера, т. е. от свойств присоединенного к полимеру антибиотика как субстрата пенициллиназы. [c.132] Для сочетания пенициллинов с полимерным носителем использовали их карбоксильную группу, а также различные функциональные группы, имеющиеся или специально вводимые в остаток кислоты, ацилирующей 6-аминопенициллановую кислоту по аминогруппе. Сополимеры винилпирролидона с винил-амином или виниловым спиртом ацилировали пенициллином, феноксиметилпенициллином или оксациллином методом смешанных ангидридов [175]. [c.132] Аминолизом сополимеров Ы-(2-гидроксипропил) метакриламида с /г-нитрофениловыми эфирами Ы-метакрилоилирован-ных олигопептидов ампициллином или 6-аминопенициллановой кислотой, были получены полимеры (4.60) и (4.61) с антибактериальной активностью, лишь немного уступающей активности исходных ФАВ [182]. [c.134] Другой подход к синтезу связанных с полимером пенициллинов заключается в полимеризации содержащих двойную связь в кислотной части производных феноксиметнлпеницнлли-на (4.62) [183]. Гомополимеры содержали значительное число раскрытых р-лактамных циклов в отличие от сополимеров ненасыщенных производных (4.62) с винилпирролидоном. [c.135] Все полимерные феноксиметилпенициллины обладают антимикробной активностью (как и соответствующие мономеры), хотя она снижается при переходе от мономера к полимеру, возможно, за счет частичного раскрытия лактамного цикла. Поскольку гидролитическое отщепление модифицированных феноксиметилпенициллинов от полимера исключено, то этот факт доказывает, что макромолекулярная природа не препятствует проявлению антимикробных связей пенициллинов, биологическая мишень которых локализована на цитоплазматической мембране бактерий. Активность полимеров снижается с увеличением М, и для сополимеров она выше, чем для соответствующих гомополимеров. Устойчивость к пенициллиназе очень высока и зависит в основном от распределения остатков антибиотика по полимерной цепи, а не от М. [c.135] Сульфат стрептомицина был переведен в полимерное производное (4.64) через гидразон реакцией с гидразидом метакриловой кислоты с последующей сополимеризацией с метакриламидом и 2-метилсульфоксиэтилметакрилатом [185]. Полученный ФАП предназначен для лечения туберкулеза. [c.136] Д—он — декстран Н—КНг — канамицин или ампициллин Н —СОКНг — тетрациклин. [c.137] Показано [188—191], что поликатионы — сополимеры винилпирролидона с аминоалкиловыми эфирами ненасыщенных карбоновых кислот — обладают значительной антибактериальной активностью (более высокой, чем у низкомолекулярных аналогов с низшими алкильными заместителями) в результате кооперативного взаимодействия с бактериальными клетками, которое сопровождается увеличением проницаемости клеточных мембран. С помощью электронной микроскопии было обнаружено, что под действием поликатионов происходит разрыхление стенки клетки и растяжение цитоплазматической мембраны. Катионные центры электростатически взаимодействуют с фосфолипидами, нейтрализуя их отрицательный заряд и, судя по нашим данным, вызывая их латеральную диффузию, вследствие чего мембрана дестабилизируется и ее проницаемость повышается. Хотя гомополимеры катионов достаточно токсичны, их сополимеры с винилпирролидоном, содержащие 10— 15 % (мол.) катионных остатков, имеют меньшую токсичность. Мембранной активностью обладают также комплексоны. Так, сополимер винилпирролидона с метакрилоилацетоном извлекает ионы металлов из клеточной мембраны и тем самым дестабилизирует ее. [c.138] В качестве полимеров-носителей ГИНК использованы также сополимер винилового спирта с акролеином и сополимер винилпирролидона с кротоновым альдегидом [201]. Полимерные производные ГИНК синтезированы и сополимеризацией ненасыщенных производных ГИНК с винилпирролидоном. [c.139] Многие из описанных металлорганических полимеров показали высокую антибактериальную, а также противогрибковую активность. [c.142] Из приведенных в этой главе данных видно, что конструкция антибактериального прививочного ФАП должна сохранять действующее начало в латентном состоянии до достижения биологической мишени, а также препятствовать действию дезактивирующих ферментов в ходе циркуляции, но высвобождать действующее начало именно после достижения места действия. Если речь идет о ФАП, содержащих ФАВ, которые действуют на клеточную мембрану бактерий, то переход ФАП в низкомолекулярное состояние не обязателен, и ФАП может действовать как таковой. В остальных случаях требуется проникновение в клетку и высвобождение действующего начала. Последнее может происходить как вне бактериальной клетки ( системы для подачи ФАВ ), так и уже внутри ее в результате лизосомотропии. [c.142] Общий метод синтеза КА заключается в ковалентном присоединении гаптена к полимеру-носителю [208]. В качестве носителя обычно используют белки (сывороточные альбумины, у-глобулины, фибриноген и т. д.). Возможно также применение полиаминокислот и полисахаридов, антигенных самих по себе, и других полимеров [2П]. Процесс синтеза КА представляет собой ковалентную модификацию белка низкомолекулярным реагентом. Основной принцип получения КА состоит в том, чтобы связать гаптен с белком так, чтобы та часть молекулы гаптена, которая должна служить антигенной детерминантой, осталась свободной. В зависимости от точки связывания гаптена с носителем можно получить антитела, специфичные к той или иной части его молекулы, а также набор специфических антител. Наличие вставки между гаптеном и белком увеличивает доступность гаптена для распознавания и повышает специфичность вырабатываемых антител. Напротив, жесткая связь гаптена с белком снижает специфичность, приводя к получению группоспецифических антител, реагирующих с набором родственных по структуре гаптенов. Узкоспецифические антитела необходимы, например, для иммунологических методов анализа, а группоспецифические — для нейтрализации в организме ФАВ и их активных метаболитов. [c.143] Вернуться к основной статье