ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Мембранная фильтрация при производстве лекарственных препаратов из "Мембранная фильтрация" Очень важно, чтобы предварительный и мембранный фильтры были правильно согласованы друг с другом. Если глубинный фильтр окажется слишком грубым, то большие частицы будут задерживаться им недостаточно эффективно, и мембрана будет быстро забиваться. Однако если глубинный фильтр будет слишком тонким, то он сам быстро выйдет из строя. Поэтому необходима такая комбинация глубинного и мембранного фильтров, чтобы они забивались примерно за одно и то же время, иными словами, чтобы каждый из них выполнял ту функцию, для которой он предназначен. [c.179] Механизм стерилизующей фильтрации. Хотя, как правило, мы считаем, что окончательный мембранный фильтр является абсолютным, т. е. способным извлекать все частицы, размеры которых превышают размер его пор, в действительности в нем всегда есть некоторая доля пор, имеющих большие размеры по сравнению с теми, которые указываются в технической документации, и пропускающих сквозь себя бактерии [118]. Как убедительно показал Воллхаусер [232], любой стандартный материал, из которого изготавливаются мембранные фильтры, может пропускать несколько микроорганизмов при определенных условиях и в некоторых пределах. Эти микроорганизмы можно обнаружить, если через мембрану пропустить достаточно большой объем жидкости и весь фильтрат подвергнуть анализу на присутствие в нем жизнеспособных микроорганизмов. Если в исходной смеси, подлежащей фильтрации, содержится небольшое количество микроорганизмов, то те редкие из них, которые попадут в фильтрат, не оказывают значительного влияния на качество стерилизации. Воллхаусер подчеркивает, что отделение бактерий фильтрацией является не методом стерилизации, z представляет собой асептическую процедуру. Таким образом, крайне важно,- чтобы в фильтруемой жидкости было как можно меньше бактерий. Поэтому множество проблем может быть снято, если исходный материал перед стерилизующей фильтрацией будет осветлен. [c.179] Стандартным решением является метод задержки бактерий [159, 133], при котором через фильтр-патрон или дисковую мембрану пропускают жидкость с известным количеством бактерий, а затем в фильтрате определяют их наличие. Существуют противоречивые мнения по поводу того, сколько бактерий должно содержаться в исходной жидкости. Рэти [176] доказывает, что доза бактерий должна быть такой, чтобы на квадратный микрометр поверхности мембраны приходилось по два жизнеспособных микроорганизма или 2 10 клеток на квадратный сантиметр. Идея заключается в том, чтобы на каждую пору приходилось по бактерии. После фильтрации весь объем фильтрата анализируется на содержание в нем жизнеспособных бактерий. Фильтрация считается успешной, если роста бактерий в фильтрате не обнаруживается. Джонстон и Мельцер [118], напротив, доказывают, что этот метод не достигает поставленной цели. [c.180] Эти авторы выполнили статистические расчеты, из которых следует, что не на всех порах будут бактерии, даже если будет приходиться по две бактерии на квадратный микрометр они показали, что в среднем 15 % пор будут свободными, причем к этим свободным порам относятся не поры со средними размерами, которые представляют действительный интерес, а самые крупные. Микроорганизмы фильтруемой жидкости будут проходить предпочтительно через эти крупные поры, т. е. там, где пропускается большая часть жидкости. Наконец, Джонстон и Мельцер указывают на то, что ошибки при оценке параметров мембран, используемых в крупномасштабных мембранных установках, могут быть на порядок выше или ниже действительно необходимого значения. Авторы приходят к выводу о том, что для стерилизующей мембраны вполне удовлетворительным является значение ЛПС (см. разд. 7.1), равное 8 оно легко достигается при незначительном числе бактерий в исходной фильтруемой жидкости. Поскольку на практике почти всегда применяются серии предфильтров, нагрузки по числу бактерий на стерилизующие мембраны оказываются небольшими. Как мы отмечали выше, подлежащая фильтрации жидкость должна содержать не более 100 микроорганизмов на миллилитр подобные требования предписываются также и другими национальными фармакопеями. [c.181] Важное значение имеет проверка мембранной установки на целостность методом точки пузырька до и после проведения процесса фильтрации. Можно также использовать в этих целях метод диффузии (см. разд. 4.2). Некоторые подробности, касающиеся установки систем мембранных фильтров, мы рассмотрели в разд. 6.6. Там же было указано, как определить параметры фильтрующей системы для тех или иных нужд. Проверка целостности мембран методом фильтрации жидкостей, содержащих бактерии, рассматривалась в разд. 4.6. Проблемы фильтрации различного рода жидкостей, использующихся в фармацевтической промышленности, рассматриваются в работе [74]. [c.181] Выбор типа мембраны. Тип фильтрующей системы для стерилизации лекарственных растворов будет определяться природой этих растворов, объемом фильтруемого материала и его фасовкой (разливка в бутылки, флаконы или ампулы, упаковка и т. д.). Метод расчета необходимой площади поверхности мембран мы рассматривали в гл. 6. [c.182] При количествах фильтруемой жидкости от малых до средних можно использовать дисковые мембраны. Для фильтрации больших объемов предпочтение следует отдать мембранам в патронном исполнении. В обоих случаях существенно, чтобы мембранная установка исключала загрязнение конечного продукта. Длина выходного патрубка системы должна быть по возможности короче, чтобы стерильный продукт быстрее попадал в приемник. Поскольку источниками загрязнений в системе нередко являются краны, которые располагаются, как правило, на тех участках, где во время работы возможен рост бактерий, крайне важно, чтобы все краны находились на входной стороне мембранного фильтра. [c.182] Стерилизацию фильтровальной установки предпочтительно проводить непосредственно там, где ее используют, применяя продувку паром. При этом не столь важно, будут ли предфильтры стерильными. Действительно, поскольку в результате стерилизации водяным паром возможно повреждение предфильтров, лучше их сохранить нестерильными, но целыми. Если для стерилизации нельзя использовать водяной пар, можно использовать окись этилена, но, прежде чем начать проводить фильтрацию, из фильтров и мембран необходимо удалить все посторонние химические вещества. [c.184] Специальные вопросы. В некоторых случаях при производстве лекарственных препаратов может оказаться необходимым извлекать с помощью фильтрации частицы с размерами, меньшими чем у бактерий. Например, при определенных условиях требуется извлекать вирусы, эндотоксины, ферменты или другие компоненты смеси. В этих случаях следует использовать последовательную фильтрацию с дополнительной ступенью, устанавливаемой после мембраны для извлечения бактерий и в которой мембрана должна иметь еще меньшие размеры пор (возможно, даже ультрафильтр). Поскольку фильтр-патронов с размерами пор, меньшими чем 0,2 мкм, не существует, можно использовать дисковые мембраны в составе различных ультра-фильтрационных устройств (см. гл. 13). [c.184] Мембранные установки. На рис. 7.6 приведена схема фильтровальной установки для стерилизации лекарственных препаратов. Следует обратить внимание на то, что мембранные фильтры располагаются во многих местах. Обсуждению некоторых принципов стерилизующей фильтрации, применяемой в фармацевтической промышленности, посвящена работа [74]. [c.185] Для поддержания общей чистоты важное значение имеет то, насколько тщательно сконструирована фильтровальная установка. Внутренний объем системы должен быть надежно изолирован от внешней среды с помощью мембранных фильтров, размещенных в каждом выходном патрубке и во всех тех местах, где в систему может попасть воздух. Должны быть исключены все застойные зоны, к которым относятся любые участки труб, превышающие в три или более раз длину основной системы. Все места уплотнений следует часто проверять на подтеки при обнаружении их следует немедленно устранять. Все распределительные линии должны иметь уклон, а жидкость следует постоянно рециркулировать (по возможности), поскольку застой жидкости способствует росту бактерий. Любые реагенты или детали оборудования, вновь попадающие в систему, должны быть предварительно очищены. Необходимо как можно чаще проводить санитарную обработку всей системы. Имеется в виду введение в нее бактерицидных агентов (хлора или иного, совместимого с данной системой вещества) и их прохождение через всю распределительную часть системы. Рекомендуется дважды в неделю проводить санитарную обработку застойных зон и один раз в неделю — основного рециркуляционного контура системы. Все части системы должны контактировать с бактерицидным агентом не менее 20 мин. Наконец, остатки агента следует вымыть большими количествами чистой (свободной от каких-либо частиц) воды пропустив ее через всю систему. [c.185] Для продления срока службы мембранного фильтра и в целях экономии финансовых затрат его нельзя подвергать обратной промывке. Мембрана может оказаться поврежденной, и, кроме того, могут высвободиться накопившиеся на ее поверхности бактерии, являющиеся источником пирогенных агентов. В случае забивания мембраны ее необходимо заменить новой. Если забивания мембран не происходит, их тем не менее нужно-менять через каждые 8 ч работы во избежание образования пирогенных агентов — компонентов тех бактерий, которые оказались задержанными на мембране. Полезные сведения по санитарии фильтрационных установок в фармацевтической промышленности приведены в работе [142]. [c.185] Важной особенностью предписаний является их требование к ограничению времени фильтрации определенными пределами с целью предотвратить избыточный рост микроорганизмов до окончательной фильтрации, который вызывает образование эндотоксинов. Восемь часов — предельно допустимое время между вводом воды в смесительную емкость и стерилизацией последней порции фильтруемой жидкости. Кроме того, любые используемые в системе фильтры и мембраны должны быть либо очищены, либо заменены после 8 ч их работы. Размеры пор конечного мембранного фильтра не должны быть больше 0,45 мкм, даже если продукт высоковязкий и с трудом фильтруется. Прежде чем готовый продукт пустить в продажу, он должен пройти лабораторный контроль на содержание пирогенных веществ, отдельных частиц и на стерильность. Для контроля на пирогенность следует брать пробы из первого и последнего флаконов, заполненных в данной партии, а также из любых флаконов, при заполнении которых имел место значительный перерыв. При проверке на стерильность необходимо исследовать контрольные флаконы в каждой партии. В общем случае испытания на стерильность проводят методом мембранной фильтрации, описание которого приводится в разд. 7.11. Число флаконов, которые должны подвергнуться испытаниям на стерильность, может меняться, однако для больщих партий (состоящих из более 500 флаконов) их минимальное число должно составлять 20 (или не менее 2 %). Партия определяется как серия одинаково заполненных герметически закупоренных флаконов, приготовленных таким образом, что вероятность нарушения стерильности для них одинакова. [c.188] Большое число фирм для фильтрации лекарственных препаратов предлагают фильтрационные установки на основе фильтр-патронов. В некоторых из этих установок стерилизующая фильтрация осуществляется не мембранами, а глубинными фильтрами с очень тонкими каналами пор. Ниже перечислены некоторые из этих фирм (адреса этих фирм можно найти в гл. 5). [c.188] В разд. 6.5 мы рассмотрели вопрос о корпусах фильтр-патронов. Большинство фирм, производящих последние, поставляют также различные переходники к ним, так что их фнльтр-пат-роны можно использовать с корпусами, изготавливаемыми другими фирмами. [c.191] Вернуться к основной статье