ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Основные сокращения из "Фармакокинетика" Фармакокинетика раздел фармакотерапии и клинической фармакологии, предметом которого является изучение процессов всасывания, распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения лекарственных веществ (ЛВ). Фармакокинетика относительно новая наука, развитие которой стало возможным благодаря разработке методов математического моделирования фармакокинетических процессов, а также разработке и внедрению в практику высокочувствительных методов определения содержания ЛВ в биологических средах газожидкостной хроматографии, радиоиммунных, ферментно-химических и др. Фармакокинетические исследования проводятся специалистами в области аналитической химии, провизорами, фармацевтами, биологами, однако результаты исследований могут применяться и в медицине На основании данных о фармакокинетике того или иного препарата определяют дозы, оптимальный п ть введения, режим применения препарата и продолжительность лечения. Регулярный контроль содержания лекарственных средств в биологических жидкостях позволяет своевременно корригировать лечение. [c.4] Знание основных принципов фармакокинетики, умение использовать их на практике приобретают особое значение в тех случаях, когда неясны причины неэффективности лечения или плохой переносимости больным лекарственного препарата, а также при лечении больных, страдающих заболеваниями печени и почек, при одновременном применении нескольких лекарственных средств и т. д. [c.4] Фармакокинетические исследования необходимы при разработке новых препаратов, их лекарственных форм и при экспериментальных, клинических испытаниях лекарственных средств. [c.4] Процессы, происходящие с лекарственными препаратами в организме, могут быть описаны с помощью ряда параметров. Константы скоростей элиминации Keh абсорбции Ка и экскреции Кех характеризуют соответственно скорость исчезновения препарата из организма путем биотрансформации и выведения, скорость поступления его из места введения в кровь и скорость выведения с мочой, калом, слюной и др. [c.5] Распределение препарата в организме характеризуется периодом полураспределения, кажущейся начальной и стационарной (равновесной) концентрацией, объемом распределения. Период полураспределения Г, 2 время, необходимое для достижения концентрации препарата в крови, равной 50 % от равновесной, т. е. при наличии равновесия между кровью и тканями. Кажущаяся начальная концентрация Со препарата — концентрация, которая была бы достигнута в плазме крови при внутривенном его введении и мгновенном распределении по органам и тканям. Равновесная концентрация s препарата — концентрация, которая устанавливается в плазме (сыворотке) крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью. При прерывистом введении (приеме) препарата через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах выделяют максимальную и минимальную равновесные концентрации. Объем распределения Vd препарата характеризуется степенью его захвата тканями из плазмы (сыворотки) крови. Условный объем жидкости Vd — О С, в котором нужно растворить всю поступившую в организм дозу препарата D, чтобы получить концентрацию, равную кажущейся начальной концентрации Со в сыворотке крови. [c.5] Общий клиренс lt препарата характеризует скорость очищения организма от лекарственного препарата. Выделяют почечный С/г и внепочечный ler клиренсы, которые отражают выведение ЛВ с мочой и другими путями (прежде всего с желчью). Общий клиренс является суммой почечного и внепочечного клиренсов. [c.5] Часть поверхности под кривой концентрация — время лис — площадь фигуры, ограниченная фармакокинетической кривой и осями координат ЛиС = Со/Кн)-Величина АОС связана с другими фармакокинетическими параметрами объемом распределения и общим клиренсом. При линейности кинетики препарата в организме АиС пропорциональна общему количеству (дозе) препарата,, поступившего в системный кровоток. Часто определяют площадь под частью кривой (от О до некоторого времени Г), этот параметр обозначают Л УС/, например, площадь под кривой от О до 8 ч — Дб/С . [c.6] Всасывание лекарственных средств это процесс поступления Л В из места введения в кровь. Всасывание зависит от пути введения, растворимости лекарственного средства в тканях в месте его введения и кровотока в этих тканях. [c.6] Скорость [ рохождения большинства лекарственных препаратов через слизистую оболочкч пищеварительного тракта определяется их растворимостью в липидах и ионизацией. Некоторые лекарственные средства всасываются путем активного транспорта. При приеме ЛВ внутрь следует учитывать, что скорость их абсорбции в различных отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) неодинакова (схема, рисунок). [c.6] На процесс всасывания лекарств в желудке и кишечнике оказывает влияние pH, который в желудке равен I—3, в двенадцатиперстной кишке — 5—6, а в тонкой и толстой кишках — приблизительно 8. Кислоты легче всасываются в желудке, основания — в тонкой и толстой кишках. [c.7] Под действием кислой среды желудка некоторые лекарственные средства, в частности бензилпенициллин, могут разрушаться. [c.7] На всасывание Л В влияют также моторика ЖКТ, объем и состав пищи, количество принимаемой жидкости, интервал времени межд едой и приемом препаратов. Так, молоко нарушает всасывание тетрациклинов, ампициллина и амоксициллина. Следует учитывать и стимулирующее действие пищи на секрецию желудочного сока и соляной кислоты. [c.9] Распределение Л В в организме. После попадания в системный кровоток лекарственные средства распределяются по тканям организма. Характер распределения лекарственного средства определяется растворимостью его в липидах, степенью связывания с белками плазмы крови, интенсивностью регионарного кровотока и другими факторами. Большая часть ЛВ в первые минуты после всасывания попадают в те органы и ткани, которые наиболее активно кровоснабжаются сердце, печень, почки. Медленнее происходит насыщение лекарственным препаратом мышц, слизистых оболочек, кожи и жировой ткани Для достижения терапевтических концентраций ЛВ в этих тканях требуется от нескольких минут до нескольких часов. Важным фактором, определяющим распределение ЛВ, является скорость его диффузии в различные ткани. Легко и быстро происходит диффузия в интерстициальную ткань. Капилляры хорошо проницаемы и для водорастворимых, и для жирорастворимых веществ, поэтому водорастворимые препараты (например, стрептомицин), которые плохо всасываются из кишечшша, вводят парентерально. Они хорошо проникают во внеклеточные области, но не оказывают действия на центральную нервную систему (ЦНС) и другие органы, попасть в которые вещество может только преодолев мембранные барьеры. Растворимые в жирах препараты (например, газообразные анестетики) быстро распределяются по всему организму, одинаково хорошо проникая во внеклеточные и внутриклеточные области. [c.9] Нарушение связывания ЛВ наблюдается при снижении концентрации альбуминов в крови (гипоальбуминемия) и связывающей способности белков крови при некоторых заболеваниях печени и почек. Даже снижение уровня альбуминов в крови до 30 г/л (в норме 33—55 г/л) может привести к значительному повышению содержания свободной фракции фенитоина. Клинически значимое увеличение уровня свободной фракции фуросемида происходит при снижении количества альбумина до 20 г/л. [c.10] Биотрансформация ЛВ. Под биотрансформацией, или метаболизмом, понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), которые легче выводятся из организма. В большинстве случаев метаболиты лекарственных средств менее биологически активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Однако биотрансформация некоторых веществ приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с введением в организм веществами. [c.10] Все лекарственные средства, вводимые внутрь, до поступления в системный кровоток проходят через печень, поэтому их разделяют на две группы первая — с высоким, вторая — с низким печеночными клиренсами. Для ЛВ первой группы характерна высокая степень экстракции гепатоцитами из крови. Способность печени метаболизи-ровать эти препараты зависит от скорости кровотока. Печеночный клиренс ЛВ второй группы зависит не от скорости кровотока, а от емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты. Последние могут обладать высокой (дифенин, хинидин, толбутамид) или низкой степенью связывания с белками (теофиллин, парацетамол). Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом и высокой способностью к связыванию с белками зависит прежде всего от скорости их связывания с белками, а не от скорости кровотока в печени. [c.11] На биотрансформацию лекарственных средств в организме влияют возраст, пол, окружающая среда, характер питания, заболевания и т. д. [c.11] Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом, таких как теофиллин и диазепам, также изменяется при циррозе. В тяжелых случаях, когда снижается концентрация альбумина в крови, перестраивается метаболизм кислых препаратов, активно связывающихся с белками (например, фенитоина и толбугамида), поскольку возрастает концентрация свободной фракции препаратов. В целом при заболеваниях печени клиренс лекарственных средств обычно уменьшается, а период полувыведения их возрастает в результате снижения кровотока в печени и экстракции их гепатоцитами, а также увеличения объема распределения препарата. В свою очередь, уменьшение экстракции лекарств гепатоцитами обусловлено снижением активности ферментов, нарушением захвата молекул лекарственных средств и/или связывания их с тканями печени и белками плазмы крови. [c.13] Необходимо помнить, что при поражении печени усиливается токсическое влияние многих Л В на ЦНС и резко возрастает частота энцефалопатий. При заболеваниях печени (в зависимости от их тяжести) некоторые лекарственные средства противопоказаны либо их следует применять с осторожностью (барбитураты, наркотические анальгетики, ингибиторы моноаминооксидазы, фенотиази-ны, андрогенные стероиды и т. д.). [c.13] Вернуться к основной статье