ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Организация структурных генов из "Молекулярная иммунология" Наши современные сведения об организации иммуноглобулиновых генов основаны по существу только на данных, полученных в опытах на клетках мышей. Однако есть достаточно оснований считать, что полученные в этих опытах результаты отражают закономерности, характерные и для других млекопитающих, включая человека, а возможно, и для всех позвоночных. [c.109] При обобщении полученной к настоящему времени информации об организации структурных генов для иммуноглобулинов складывается следующая картина. [c.109] Гены для х-цепи мышиного иммуноглобулина находятся в шестой хромосоме. Около 400 генов (сегментов ДНК) формируют пул Уи-генов. Они объединены в 50 семейств, каждое из которых содержит не более восьми генов со сходной, но не идентичной нуклеотидной последовательностью. В той же хромосоме в направлении З -кон-ца обособленно (на расстоянии 1,3—1,4 кЬ ) от Vx-генов находится группа из коротких /-(joining) сегментов, имеющих высокую степень гомологии. Далее в направлении З -конца на довольно значительном расстоянии (2,5—4,5 кЬ) расположен г н, кодирующий константный участок х-цепи (Сх-ген). [c.109] Гены для A-цепи мыщиного иммуноглобулина находятся в шестнадцатой хромосоме. Число наследуемых (germline) Уя-генов равно двум. Значительная разница в числе наследуемых У - и Уя-генов выглядит не так впечатляюще, если принять во внимание, что в пуле мышиных иммуноглобулинов число молекул с легкими цепями ь-типа составляет едва ли 5%. Число Ся-генов равно четырем, причем каждому из них соответствуют J-сегмен-ты. Интрон между J-сегментом и 5 -концом Ся-гена равен 1,3—1,4 кЬ. Из четырех Ся-генов, по-видимому, экспрессируются только три. [c.110] В эмбриональной клетке У-ген включает в себя один интрон, разделяющий нуклеотидные последовательности, кодирующие лидерный пептид (см. ниже) и собственно У-район. Величина этого интрона в Уя-гене равна 93 нуклеотидам. [c.110] Гены для тяжелых цепей мышиных иммуноглобулинов локализуются в двенадцатой хромосоме (у человека— в четырнадцатой). Число наследуемых Ун-генов достигает 100—250. За ними в направлении З -конца располагаются первоначально Он-(diversity), а затем Лн-сегменты. Наконец вслед за Лн-сегментами находятся гены для константных районов всех без исключения классов и подклассов иммуноглобулинов (рис. 28). [c.110] Для того чтобы оценить размер участка хромосомы, включающего все Ун-гены, Он-сегменты, число которых достигает 10, Лн-сегменты (четыре) и Сн-гены, следует учесть, в частности, что расстояние между двумя прилегающими Уп-генами может достигать 10—14 кЬ. В результате только район, занимаемый Ун-генами (с уче-то.м всех нитронов), составляет примерно 1500—3000 кЬ, а О-Л-С-район — около 150 кЬ. Эти величины интересно сопоставить с размером транскрипционных единиц для у- и и (6)-цепей, составляющих соответственно приблизительно 6,5 и 14 кЬ. Из сравнения очевидно, сколь значительные реарранжировки генетического материала предшествуют процессу считывания структурных генов для тяжелых цепей иммуноглобулинов. [c.111] Открытие Dh-i Jl- и Лн-сегментов значительно продвинуло вперед вопрос о происхождении многообразия антител (под многообразием понимают число лигандов, распознаваемых антителами). [c.112] В случае легкой цепи х-типа J-сегменты кодируют 13 С-концевых остатков вариабельного района. Один или два остатка, кодируемые Ль-сегментом, входят в состав третьего гипервариабельного района легкой цепи. В зависимости от того, с каким из J-сегментов произойдет интеграция определенного Уя-гена, будет зависеть структура одного из районов легкой цепи, участвующего в образовании активного центра. Отсюда следует, что если число V-генов для х-цепей равно 400, а число экспрессируемых Ль-сегментов равно четырем (из пяти закодированных), то число возможных вариантов аминокислотной последовательности вариабельного района х-цепи, наследуемых эмбрионом мыши, достигает 1600. [c.112] Можно предположить три причины вариаций последовательности в местах соединения Ун-, Он- и Лн-сег-ментов. [c.113] Различия между S-районами необходимы, очевидно, для функционирования специфических ферментов, требующихся для узнавания соответствующего С-гена и рекомбинации запрограммированной для данной стадии дифференцировки S—S-районов. Такая S—S-рекомбинация приводит к выключению участка хромосомы между уже собранным геном для вариабельного района и С-геном, участвующим в образовании транскрипционной единицы на данной стадии дифференцировки. Существуют две точки зрения по этому вопросу. Одна состоит в том, что S—S-рекомбинация происходит между сестринскими хромосомами по типу кроссинговера. Согласно другому предположению в результате S—S-рекомбинации исключаемый сегмент ДНК формирует петлю, которая вырезается (рис. 30). Известны аргументы в пользу той и другой модели. То, что делеция, несомненно, имеет место, следует из данных табл. 6. [c.115] Вернуться к основной статье