Транслокация иммуноглобулиновых генов

Вариабельная и константная области кодируются разными генами, соединяющимися в процессе дифференцировки клеток. Имеется несколько сотен генов вариабельных участков L- и П-цепей. Полный ген вариабельного участка легкой цепи образуется путем рекомбинации неполного гена Vи одного из нескольких генов J, кодирующих последний гипервариабельный участок. Расположенная тандемно группа генов J локализована рядом с геном С. Первичный продукт транскрипции содержит вставочные последовательности. Эти вставочные последовательности удаляются, и в результате образуется мРПК, кодирующая вариабельные и константные области иммуноглобулина, а также N-концевую гидрофобную сигнальную последовательность, которая в последующем отщепляется от новосинтезированной полипептидной цепи. Синтез тяжелой ц-цепи IgM кодируется полным геном, также образовавшимся в результате сращивания генов К и /. Тяжелые цепи иммуноглобулинов других классов (в частности IgG) синтезируются после транслокации полного гена к другому гену С (С ). Этот перескок генов называется Сд-переключением. Разнообразие легких х-цепей, а также тяжелых цепей обусловлено соматической рекомбинацией довольно большого числа гаметных генов (т.е. генов клеток зародышевого пути) вариабельных областей и участков соединения. Степень разнообразия возрастает также в результате соединения генов в различных рамках. Разнообразие легких цепей обусловлено, по-ви-димому, соматическими мутациями. Сочетание нескольких тысяч видов L-цепей с таким же количеством видов П-цепей обеспечивает то огромное число различных антител, которое синтезируется в организме животного. [c.258]

Реципрокная транслокация выявлена у некоторых пациентов с лимфомой Беркитта — быстрорастущей опухоли В-лимфоцитов человека (рис. 57.5). Эта транслокация иллюстрирует механизм активации потенциальных клеточных онкогенов. В транслокации участвуют хромосомы 8 и 14. Фрагмент хромосомы 8, присоединяющийся к хромосоме 14, содержит ген туе. Как показано на рисунке 57.6, в результате такого перемещения (транспозиции) неактивный ген попадает под контроль энхансера, усиливающего транскрипцию генов, кодирующих тяжелые цепи иммуноглобулинов. В результате ген туе активируется. По-видимому, синтез больших количеств ДНК-связывающего белка, кодируемого геном туе, вызывает малигнизацию клеток, возможно влияя на регуляцию митозов. Этот механизм сходен с механизмом вставки энхансера, однако в рассматриваемом случае хромосомная транслокация (а не интеграция провируса) ставит протоонкоген (в данном случае туе) под контроль энхансера. [c.360]

Рис. 57.5. Схематическое изображение реципрокной транслокации, обнаруживаемой в клетках лимфомы Беркитта. Участвуют хромосомы 8 и 14. Конец я-плеча 8-й хромосомы переходит к 14-й хромосоме, гомологичный фрагмент хромосомы 14 переходит к 8-й хромосоме. Г ен туе находится в том сегменте хромосомы 8, который попадает на хромосому 14 он встраивается вслед за генами, кодирующими тяжелые цепи молекул иммуноглобулинов, и активируется.

Рис. 57.6. Схематическое изображение процесса активации /иус-протоонкогена при транслокации в клетках лимфомы Беркитта. Небольшой фрагмент 14-й хромосомы перед транслокацией. Указанный фрагмент содержит гены, кодирующие участки тяжелых цепей иммуноглобулинов. После транслокации первично неактивный ген туе оказывается под контролем энхансера, локализованного в области генов, кодирующих тяжелые цепи. В результате ген туе активируется. Показана лишь одна цепь ДНК.

Участвуют ли онкогены в канцерогенезе, обусловленном хромосомными перестройками При рассмотрении результатов изучения онкогенов (особенно данных о том, что инсерция онкогенов рядом с сильными промоторами приводит к их активации) возникает вопрос может быть при хромосомных перестройках, специфичных для определенных неоплазий (раздел 5.1.6.4), решающую роль играют перемещения онкогенов в области, соседние с промоторно/энхансер-ными участками (и, возможно, в области, примыкающие к другим регуляторным генам) Поэтому в настоящее время многие группы исследователей занимаются изучением онкогенов и их активности в опухолях при локализации в нормальных и перестроенных хромосомах (рис. 5.39). При лимфоме Беркитта, например, может происходить 20-кратное увеличение транскрипции гена с-тус [1704]. В плазмацитомах мышей обнаружена транслокация, сходная с той, которая у людей приводит к лимфоме Беркитта, между терминальным участком хромосомы 15, несущим с-тус, и хромосомой 12. Точка разрыва совпадает с константным участком гена тяжелой цепи иммуноглобулина. Сходная ситуация, по-видимому, имеет место в случае лимфомы Беркитта у человека. Онкоген с-аЫ человека локализуется в терминальном диске длинного плеча хромосомы 9-в том самом диске, который расположен в точке разрыва, происходящего при транслокации 9 22 (она сопряжена с хроническим миелоидным лейкозом). Пока слишком рано делать окончательные выводы однако предварительные данные свидетельствуют в пользу гипотезы о том, что активация онкогенов действительно может играть определенную роль в канцерогенезе, обусловленном хромосомными перестройками Протоонкогены обнаружены также в виде [c.216]

Идеи генной инженерии in vivo почерпнуты из природных молекулярно-генетических явлений, связанных с перемещением отдельных генов, их групп или сегментов. Эти явления можно отнести к природной генетической инженерии. Они встречаются на разных иерархических уровнях — от генных сегментов до клеток. Напомним о внутригенных перестройках генов иммуноглобулинов при дифференцировке лимфоцитов, что обусловливает образование разнообразных антител о транспозонах — подвижных генетических элементах, переносящих адаптивно полезные признаки и вызывающих внутригеномные перестройки о транслокации отдельных клеточных генов в вирусные геномы, что придает вирусам онкогенные свойства о переносе бактериальных генов плазмидами и фагами о саит-специфических инверсиях ДНК, контролирующих выражение генов и приводящих к изменению фенотипа клеток и т. д. [c.13]

Участок хромосомы, где расположены структурные гены иммуноглобулинов, назван транслоконом по той причине, что предполагаемый м ханизм объединения V- и С-генов в единый V -ген происходит по типу транслокации, в результате чего тот или иной V-ген переносится (транслоцируется) в пределах транслокона с одного места на другое. [c.58]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология