Соматическая рекомбинация генов

Еще большее разнообразие может возникнуть в том случае, если рекомбинация не связана с положением первоначальных рамок считывания, а происходит между любой парой нуклеотидов в соответствующих V- и 1-областях. Доказано, что такие события имеют место в действительности. Иногда это приводит к делеции кодона из соматического гена. В других случаях V- и 1-сег-менты соединяются таким образом, что трансляция 1-последовательности происходит в неправильной рамке считывания. В результате образуется нефункциональный ген, который не экспрессируется из-за появления бессмысленного кодона. [c.509]

Гипотеза соматических рекомбинаций. Согласно этой гипотезе, существует только небольшое число (порядка 100) генов, кодирующих вариабельные области антител. Эти гены, сходные между собой, но не идентичные, на протяжении жизни индивидуума претерпевают многократные рекомбинации в клетках, продуцирующих антитела. Предполагается, что кроссинговер идет внутри-хромосомно. Расчеты показали, что рекомбинация 10 генов может привести к появлению 10 разных последовательностей аминокислот. [c.250]

Для каждого из трех семейств иммуноглобулиновых цепей-каппа, лямбда и тяжелых-только один из многих У-генов может присоединиться к одному из нескольких С-генов. Это возможно благодаря соматической рекомбинации соответствующих последовательностей ДНК, происходящей в В-лимфоцитах, экспрессирующих антитела. В большинстве случаев число У-генов очень велико и, по-видимому, составляет несколько сотен последовательностей, организованных в огромный генный кластер. (Исключением является цепь лямбда-типа мыши, состоящая всего из нескольких генов.) Исходное разнообразие У-ге-пов частично определяет разнообразие иммуноглобулинов. Однако оно объясняется не только набором последовательностей, запрограммированных в геноме определенный вклад вносят изменения, происходящие при создании функционального гена. [c.503]

Рекомбинация может происходить между гомологичными генам соматических клеток многоклеточных или при вегетативном росте одноклеточных эукариот. Частота этой рекомбинации очень невелика, поскольку такая, митотическая, рекомбинация может сопровождаться нежелательными последствиями (например, возникновением мозаицизма). Большинство случаев митотической рекомбинации, по-видимому, связаны с репарацией. Действительно, митотическую рекомбинацию можно существенно стимулировать, повредив ДНК, например облучением. [c.95]

Соматическая рекомбинация. В онтогенезе В-клеток происходит рекомбинация ряда генных сегментов (Л-ип), соединяющихся с основной частью /-гена. В результате синтезируется белок, отдельные элементы [c.131]

Т-клетки способны распознавать огромное количество разнообразных антигенов. В процессе созревания этих клеток в тимусе гены аР- и уб-ТкР претерпевают соматическую рекомбинацию, образуя функциональные гены для различных Т-клеточных рецепторов (см. гл. 8). Цепи Р и б кодируются сегментами V, D и J, тогда как для синтеза а- и у-цепей служат только сегменты V и J. Первыми в процессе созревания Т-клеток перестраиваются гены ТкР, кодирующие у-цепи, а затем уже гены Р- и а-цепей. В результате случайных сочетаний разных генных сегментов возникает множество продуктивных перестроек. Это обеспечивает экспрессию разнообразных пептидных последовательностей вариабельных участков обеих цепей ТкР. Тимоциты. в которых перестройка генов оказывается непродуктивной, погибают. Как и при создании разнообразия В-клеточных рецепторов (антител), важнейшую роль в процессе перестройки, обусловливающей разнообразие Т-клеточных рецепторов для антигенов, играют два активирующих рекомбинацию гена — RAG-1 и RAG-2 (см. гл. 7). [c.223]

Путь от антигена к синтезу антитела-индуцируемый процесс. Однако этот феномен может быть объяснен и без ссылки на ламаркизм при помощи клональной селекционной теории, основные положения которой суммированы на рис. 39.2. Рекомбинация V- и С-генов, приводящая к образованию функционального гена, происходит в популяции незрелых В-лимфоцитов. Каждая клетка образует антитело только одной специфичности, что предполагает только одну перестройку в генах легких цепей и одну перестройку в генах тяжелых цепей. Разные клетки продуцируют разные антитела, поскольку при каждом новом акте реконструкции соединяются разные V- и С-гены. При появлении антигена клетка, вырабатывающая антитело, специфичное к данному антигену, стимулируется к делению, возможно, благодаря какому-то сигналу, поступающему с клеточной поверхности, где происходит взаимодействие антитела с антигеном. В результате последующих клеточных делений появляется большое число новых лимфоцитов, секретирующих данное антитело в таких огромных количествах, что оно может стать доминирующим в популяции антител. Следует заметить, что весь этот процесс происходит исключительно в соматических клетках и не затрагивает клетки зародышевой линии таким образом, ответ организма на антиген по наследству не передается. [c.504]

Г. При соединении полного вариабельного гена с Сц-сегментом происходит третья соматическая рекомбинация. [c.86]

Ген, кодирующий строение цепи, образуется за счет соматических рекомбинаций. [c.361]

Быстрое случайное мутирование, приводящее к различным измененным ДНК-последовательностям, и отбор среди них лучшей последовательности приводят к появлению направленных соматических мутаций — полной противоположности случайных мутаций. Играет ли эта соматическая генетическая изменчивость какую-нибудь роль в эволюции Точнее, можно спросить есть ли какие-нибудь свидетельства того, что приобретенные соматические мутации генов вариабельных областей могут вносить вклад в следующее поколение Другими словами, могут ли приобретенные соматические мутации наследоваться с ДНК половых клеток Может ли предполагаемая нами гомологичная рекомбинация приводить к переносу V-последовательности из В-лимфоцита в ДНК сперматозоидов или яйцеклеток [c.147]

Разнообразие антител обусловлено соматической рекомбинацией многих генов клеток зародышевого пути и соматической мутацией [c.254]

Как упоминалось выше, генов гораздо меньше, чем генов V . Так, у мышей имеется, ио-видимому, только 2 гена Однако соответствующих этому гену последовательностей аминокислот обнаружено намного больше. Представляется вероятным, что разнообразие легких цепей Л возникает в результате соматических мутаций. В целом, как мы видим, природа использует каждый из трех обсуждавшихся выше (разд. 33.19) источников разнообразия -большой набор генов клеток зародышевого пути, соматические рекомбинации и соматические мутации в итоге возникает тот богатейший набор антител, который необходим для защиты организма от вторжения чужеродных веществ. [c.255]

За счет комбинации любого из 300 У -генов с любым из четырех J-сегментов геном мыши может потенциально образовать примерно 1200 каппа-цепей. Однако в некоторых случаях количество белков в каком-либо изотипе, по-видимому, превышает число соответствующих У -генов. Новые гены образуются за счет соматических изменений в индивидуальных генах зародышевой линии (но не за счет рекомбинации между уже существующими У -генами). Механизм этого процесса будет обсуждаться в последующих разделах. [c.507]

Одно из наиболее поразительных свойств живых существ — это высокая степень мутабильности генов. Вредные мутации уносят многие человеческие жизни в раннем возрасте. Считают, что очень высокая частота заболеваний раком у людей старшего возраста обусловлена в какой-то мере накоплением соматических мутаций. Многие мутации могут появляться в результате ошибок репликации ДНК, а также процессов репарации и рекомбинации. Скорость мутирования возрастает в присутствии химических мутагенов, оод влиянием физических воздействий, таких, как, например, воздействие ультрафиолетовым излучением и рентгеновскими лучами, а также при случайном включении вирусной ДНК в хромосомы. [c.289]

Соматическая гибридизация — процесс вовлечения в генетическую рекомбинацию хромосомы и гены ядра и органелл вне сексуального цикла, например, путем слияния изолированных протопластов. Приводит к появлению гибридных клеточных линий и соматических гибридов растений. [c.467]

Развитие современной генетики характеризуется проникновением молекулярных принципов исследований во все области учения о наследственности. Широкое развитие получили исследования по таким проблемам, как искусственный синтез гена вне организма, продленный мутагенез и молекулярная природа мутаций, гибридизация соматических клеток, получение гаплоидных растений при культивировании пыльников, механизмы регуляции активности генов и действие генов в процессах индивидуального развития, молекулярные основы рекомбинаций, репараций (восстановления) [c.9]

В пре-В-клетках периодически инициируются попытки рекомбинации D- и J-сегментов, а затем V-сегмента для получения функционального V-D-J-гена тяжелой цепи, который транскрибируется вместе с Ср- и Сб-генами и транслируется в ц- и 5-цепи мембраносвязанных Ig. В свою очередь ц-цепи индуцируют рекомбинации в локусах легких цепей. Клетка пытается создать функциональные цепи, используя локусы то материнской, то отцовской хромосомы, пока не достигнет успеха или не кончатся неперестроенные наборы генных сегментов. Невозможность синтеза функционального иммуноглобулина приводит к устранению данного клона В-клеток. Зрелые В-клетки экспрессируют мембраносвязанные IgM и IgD. После первичной антигенной стимуляции эти клетки способны синтезировать секретируемый IgM после иммунизации Т-за-висимым антигеном В-клетки могут с помощью Т-клеток переключаться на синтез IgG, IgA или IgE. На этой стадии часто возникают соматические мутации V-re-нов. [c.145]

ОТ отца, а другая-от матери. П )и нормальном митотическом делении материнская и отцовская хромосомы не обмениваются генетическим материалом, и поэтому каждая из дочерних клеток получает от родителей полный ин-такгный набор отцовских генов и такой же набор материнских. В норме обмен генами между материнским и отцовским гомологами происходит только в половых клетках при кроссинговере во время мейоза. Иногда, однако, кроссинговер между гомологами происходит и при делении обычных соматических клеток. Это называют митотической рекомбинацшей. Если материнская и отцовская хромосомы обмениваются идентичными участками, т.е. если клетка по этим участкам гомозиготна, то такой обмен остается незамеченным. Но если обмениваться будут участки, по которым клетка гетерозиготна, то может возникнуть выраженный фенотипический эффект. В результате рекомбинации могут, например, появиться дочерние клетки, имеющие различную пигментацию, и тогда при дальнейшем размножении эти клетки образуют участки ткани разного цвета. Механизм этого иллюстрируют схемы на рис. 15-33, где показано, как после единичного акта митотической рекомбинации на фоне нормальных клеток может появиться двойное пятно, образованное двумя клонами клеток с различными генетическими маркерами. [c.83]

Соматическая рекомбинация — изменение расположения генов в геноме клетки в процессе митоза по отношению к генам иммуноглобулинов (главным образом генных сегментов, котролирующих V-домены) — перегруппировка и слияние генов в одном ло1 е образовавшийся локус не наследуется и является свойством только данного клона лимфоидных клеток. [c.468]

Сегодня известно, что у млекопитающих для создания разнообразия антител могут действовать все эти пять механизмов рис. 8.2). Примечательно, что акулы располагают значительным числом кодирующих антитела генов и не испытывают необходимости в соматических рекомбинациях, тогда как у курицы число гаметных генов антител офаниченно и для этого вида характерен высокий уровень генной конверсии (см. гл. 15). [c.131]

Множественность гаметных генов 2. Соматический мутагенез 3. соматические рекомбинации 4.Генная конверсия 5. Вставка добавочных нуклеотидов [c.131]

Конверсия генов. Еще один относящийся к обсуждаемому предмету феномен давно известен в экспериментальной генетике под названием генной конверсии [122]. Различные данные, полученные при изучении глобиновых генов, позволяют предполагать наличие такого феномена и в геноме человека (разд. 4.3 см. также рис. 2.97). Генная конверсия есть не что иное, как модификация одного из двух аллелей другим, в результате чего гетерозигота Аа, например, становится гомозиготой АА. Винклер, который впервые обсуждал этот феномен более 50 лет тому назад, допускал физиологическое взаимодействие аллелей. Однако работы на дрожжах показали, что он связан с атипичной рекомбинацией. Данный процесс иллюстрирован на рис. 2.97. Кроссинговер всегда приводит к разрыву последовательности ДНК в сайте перекреста. Обычно разрыв репарируется, для чего последовательность сестринской хроматиды используется как матрица. Таким образом восстанавливается исходная двойная спираль. Однако иногда репарация осуществляется на матрице гомологичной хромосомы. В этом случае наблюдаются отклонения от обычной сегрегации. Генная конверсия имеет место и в соматических тканях, особенно у растений. Возможно, что в этом случае рекомбинационный процесс протекает атипично. Наличие генной конверсии не является неожиданным, поскольку спаривание гомологичных хромосом в соматических клетках и соматический кроссинговер характерны для многих видов [c.144]

Вариабельная и константная области кодируются разными генами, соединяющимися в процессе дифференцировки клеток. Имеется несколько сотен генов вариабельных участков L- и П-цепей. Полный ген вариабельного участка легкой цепи образуется путем рекомбинации неполного гена Vи одного из нескольких генов J, кодирующих последний гипервариабельный участок. Расположенная тандемно группа генов J локализована рядом с геном С. Первичный продукт транскрипции содержит вставочные последовательности. Эти вставочные последовательности удаляются, и в результате образуется мРПК, кодирующая вариабельные и константные области иммуноглобулина, а также N-концевую гидрофобную сигнальную последовательность, которая в последующем отщепляется от новосинтезированной полипептидной цепи. Синтез тяжелой ц-цепи IgM кодируется полным геном, также образовавшимся в результате сращивания генов К и /. Тяжелые цепи иммуноглобулинов других классов (в частности IgG) синтезируются после транслокации полного гена к другому гену С (С ). Этот перескок генов называется Сд-переключением. Разнообразие легких х-цепей, а также тяжелых цепей обусловлено соматической рекомбинацией довольно большого числа гаметных генов (т.е. генов клеток зародышевого пути) вариабельных областей и участков соединения. Степень разнообразия возрастает также в результате соединения генов в различных рамках. Разнообразие легких цепей обусловлено, по-ви-димому, соматическими мутациями. Сочетание нескольких тысяч видов L-цепей с таким же количеством видов П-цепей обеспечивает то огромное число различных антител, которое синтезируется в организме животного. [c.258]

У всех высших растений и животных в процессе полового размножения происходит смена ядерных фаз. При оплодотворении половые клетки (гаметы) и их ядра сливаются, образуя зиготу. Отцовское и материнское ядра вносят при оплодотворении одинаковое число хромосом (п) таким образом, ядро зиготы содержит двойной хромосомный набор (2п). Иными словами, гаметы-гаплоидные клетки (т.е. клетки с одним набором хромосом), а соматические клетки-диплоидные (с двумя наборами). Поэтому при образовании гамет следующего поколения число хромосом в клетке (2и) должно уменьшиться вдвое (2и/2 = и). Совокупность процессов, приводящих к уменьшению числа хромосом, называют мейозом или редукционным делением (рис. 2.3). Мейоз - важнейший процесс у организмов, размножающихся половым путем он приводит к двум результатам 1) к перекомбинированию отцовских и материнских наследственных факторов (генов) и 2) к уменьшению числа хромосом. Мейоз начинается с конъюгации хромосом-каждая хромосома соединяется с соответствующей (гомологичной) хромосомой, происходящей от дфугого родителя. Во время конъюгации путем разрыва и перекрестного воссоединения (кроссинговера) может происходить обмен фрагментами одинаковой длины между гомологичными хромосомами. Затем следует двукратное разделение спаренных расщепившихся хромосом, и в результате образуются четыре клетки, каждая из которых имеет гаплоидное ядро. Таким образом, в процессе мейоза не только происходит перетасовка хромосом материнского и отцовского происхождения, но может произойти и обмен сегментами между гомологичными хромосомами. Оба процесса приводят к новым сочетаниям генов (к их рекомбинации). [c.24]

Опухолевые клетки нередко обнаруживают аномальную вариабельность формы и размеров ядер (рис. 21-19), а также числа и структуры хромосом и на практике изменения в морфологии ядер являются для патологов одним из ключевых признаков в диагностике рака. Нри культивировании опухолевых клеток их кариотип часто оказывается крайне нестабильным могут наблюдаться амплификация или делеция генов, потеря, дупликация или транслокация хромосом (или их участков) - все это регистрируется с гораздо большей частотой, чем нри культивировании нормальных клеток. С одной стороны, такая вариабельность в числе и структуре хромосом может быть просто следствием ускорения клеточного цикла, возникающего в дифференцированной клетке из-за ее слабой адаптации к быстрой пролиферации. С другой стороны, это может отражать наследуемый дефект в самом механизме или регуляции процессов репарации, ренликации или рекомбинации ДНК, возникающий в результате соматической мутации в любом из множества вовлеченных в эти сложные процессы генов. Такая мутация будет увеличивать вероятность всех последующих мутаций в других группах генов. Поэтому можно ожидать, что описанный механизм является общим для клеток, претерпевших множество мутаций, необходимых для превращения их в злокачественные. Предположим, к примеру, что для трансформации нормальной клетки в опухолевую необходимы три мутации в генах, контролирующих новедение клеток, и что вероятность каждой такой мутации за время жизни человека составляет 10 " на клетку Тогда вероятность того, что одна нормальная клетка успеет (даже за весь указанный промежуток времени) накопить эти три мутации, будет Ю х Ю х 10 = 10 . Но допустим теперь, что скорость мутирования возросла из-за предшествующей мутации [c.463]

Зародышевая линия организации генов иммуноглобулинов — исходная локализация иммуноглобулиновых генов в геноме, свойственная зародышевым клеткам или соматическим, неиммунокомпетентным клеткам, а также в геноме В-клеток до начала процесса рекомбинации. [c.461]

Ферментативная система мышей, обеспечивающая рекомбинацию частей генов иммуноглобулинов в эмбриогенезе и в процессе иммунного ответа, оказалась полностью совместимой с генами иммунной системы человека. У трансгенных мышей происходило переключение классов иммуноглобулинов человека, а также имел место соматический гипермутагенез. Поскольку единственными белками человека, которые синтезировались в организме трансгенных мышей, были рекомбинантные иммуноглобулины, их организм сохранял способность образовывать антитела на любой антиген человека. Такие трансгенные мыши могли быть использованы для получения гибридом и mAb по [c.412]

Клонотеки фрагментов антител. Разнообразие природных антител возникает, прежде всего, в процессе рекомбинации шести DR-областей генов тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов и соматического гипермутагенеза. Количество молекул иммуноглобулинов, различающихся по своей первичной структуре, которые теоретически могут возникнуть в отдельном организме, оценивается в 10 2-1 В реальной жизни это число ограничивается размером популяции В-лимфоцитов организма и принимается равным 108. Данные значения определяют верхний предел репрезентативности клонотек, при конструировании которых могут быть использованы два фундаментально различающихся первичных источника последовательностей нуклеотидов 1) природные V-гены, полученные из ДНК доноров, 2) синтетические V-гены, полученные in vitro. [c.422]

Однако еще оставался без ответа вопрос об источниках разнообразия антител. Теоретическое допущение о существовании своего особого гена для антител каждой из множества специфичностей немедленно открыло другую проблему. Половина аминокислотной последовательности любой легкой и четверть любой тяжелой цепи иммуноглобулинов всегда вариабельна, а остальная часть константна. Каким образом в случае предполагаемого множества генов антител возможно сохранение неизменной последовательности в константных областях иммуноглобулиновых цепей На этот вопрос ответили Драйер и Беннетт, предположив, что вариабельные и константные области кодируются отдельными генами, причем существует множество генов для вариабельных (V) и один или весьма ограниченное число генов для константных (С) областей. Теперь оставалось только объяснить источник многообразия вариабельных областей Основой для этого стала идея соматического мутагенеза, согласно которой из относительно небольшого числа гаметных генов (гены зародышевой линии) в течение жизни индивида возникает множество модифицированных, т. е. подвергшихся мутациям генов. Кроме того, было высказано предположение, что полный У-ген может появляться в результате рекомбинации ряда генных сегментов. При разрезании и соединении фрагментов ДНК между ними могут встраиваться добавочные нуклеотиды, создавая дополнительную вариабельность, названную N-peгиoнaльнoй, поскольку новая нуклетидная последовательность отличается от гаметной. Вместо мутаций источником разнообразия вариабельных областей могла бы служить, как предполагалось, генная конверсия с участием набора [c.130]

Итак, разнообразие антител возникает в результате действия нескольких механизмов. Первый - это появление многочисленных V-генов при рекомбинации V-, J- и D-сегментов. Дополнительное разнообразие возникает вследствие неточности соединения генных сегментов. Заслуживает внимания тот факт, что первый и второй гипервариабельные участки V-областей полностью кодируются гаметными последовательностями нyкJ eoтидoв. Широкое разнообразие DR-2 исходно закодировано в геноме, вариабельность DR-1 создается соматическим мута- [c.140]

РТПХ). Процесс, развивающийся в результате иммунной реакции аллогенных лимфоцитов донора против тканей реципиента, неспособного к иммунному ответу на антигены донорских клеток. Рекомбинация. Перераспределение генетического материала в процессе мейоза. Р. происходит также при соматической перестройке ДНК с образованием генов, кодирующих молекулы антител и Т-клеточных антигенных рецепторов. Рестрикция по МНС-антигенам классов I/II. Феномен, состоящий в том, что эффективная кооперация иммунокомпетентных клеток при многих иммунных реакциях возможна лишь в том случае, если эти клетки имеют общий МНС-гаплотип (локусов класса I или II). [c.562]

Основными методами, позволяющими проводить широкий круг экспериментов на этих клетках, являются методы получения клонов, происходящих из одной клетки, и методы создания селективных условий, позволяющих выявлять и изолировать мутантные формы, частота спонтанного возникновения которых равна примерно 1(Н в популяции клеток дикого типа. Это относится также к генно-инженерным модифицированным клеткам, которые получаются с относительно низким выходом, но могут быть селектированы с помощью стандартных приемов селекции соматических клеток. Особо следует отметить методы направленного изменения функций тех или иных генов с помощью гомологичной рекомбинации (таргетинг генов). [c.250]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология