Картирование по гомозиготности

Недостаток больших родословных для рецессивно наследуемых признаков, конечно, ограничивает применение метода геномной дактилоскопии, но не исключает полезность его использования для анализа рецессивных болезней. Если в родословной имеются близкородственные браки, возможно также картирование по гомозиготности [27]. Суть этого метода в следующем если оба родственных индивида несут редкий рецессивный ген то вероятнее всего они унаследовали его от единого предка [28]. Если индивиды находятся в достаточно далеком родстве, то общие для них последовательности будут составлять лишь малую долю генома. К тому же поскольку аллельные частоты фрагментов, образующих полосы в отпечатках (особенно боль-. ших фрагментов), очень малы, то маловероятно, что в геноме родственников эти фрагменты совпадут, если они произошли от разных предков. Если при близкородственном скрещивании больные дети имеют общую для их геномных отпечатков полосу в удвоенном количестве, а здоровые дети наследуют одинарную дозу или вовсе не имеют этой полосы, то тем самым подтверждается гипотеза о физическом сцеплении между участком, ответственным за признак, и данной полосой. Условившись об аллелизме, можно подсчитать шансы на сцепление, но, как уже отмечалось, для подтверждения или опровержения наличия сцепления фрагмент необходимо клонировать. [c.206]

Одна из возможных проблем при картировании локусов, вовлеченных во взаимодействие, заключается в том, что некоторые родители могут быть гомозиготными по одному из компонент- [c.231]

Кроме проблемы гомозиготности родителей существует еще одно осложнение при картировании генетического взаимодействия здоровые дети зцачительно затрудняют любую попытку картировать отдельный компонентный локус. Если ребенок и наследует по какому-то локусу аллель, ответственный за заболевание, он может не унаследовать саму болезнь, если не унаследует всех необходимых для данного заболевания аллелей по другим локусам. (Всякий компонентный локус вызывает заболевание, только с низкой пенетрантностью.) Таким образом,, как было отмечено выше, генотипы здоровых детей не могут рассматриваться как свидетельство против сцепления с возможным локусом полагаться стоит только на генотипы больных детей. [c.232]

Недавно для картирования редких рецессивных заболеваний был описан эффективный подход, наз1ванный картированием по гомозиготности. При этом используется ДНК больных детей от близкородственных браков [24]. В 1902 году Гэррод [39] заметил, что значительную часть его больных алкаптонурией составляли дети от браков между родственниками. Почти сразу же Бэтсон предложил объяснение, основанное на законах Менделя и состоявшее в том, что близкородственные браки предоставляют наилучшую возможность для рецессивного аллеля перейти в гомозиготное состояние. Действительно, чем реже болезнь, тем большей будет доля инбредных браков среди родителей больных детей если частота аллеля, ответственного за данное заболевание в данной популяции, есть д, то вероятность его гомозиготности в целой популяции пропорциональна 9 , но пропорциональна д в инбредной популяции. Значительная область хромосомы, фланкирующая предполагаемый локус заболевания, также переходит в гомозиготное состояние по происхождению . Для ребенка от брака двоюродных родственников среднестатистический размер этой области гомозиготности по происхождению достигает приблизительно 28 сМ. Отсюда следует стратегия поиска локуса, ответственного за болезнь необходимо найти область, неизменно гомозиготную по происхождению , у больных детей от близкородственного брака. [c.234]

Конечно, невозможно с высокой точностью распознавать гомозиготность по происхождению . Однако можно использовать плотную карту сцепления на основе ПДРФ для поиска района, в котором многие прилегающие ПДРФ-маркеры становятся гомозиготными. Эффективность этого метода будет зависеть от плотности используемых маркеров рестрикции и уровня их полиморфизма (т. е. вероятности того, что они будут гомозиготными в общей популяции). Рис. 6 показывает количество потомков от брака двоюродных и троюродных сибсов, необходимое для картирования гомогенного рецессивного заболевания. Если использовать карту ПДРФ с полиморфными локусами на каждые 5 сМ, для обнаружения сцепления понадобится менее 20 инбредных детей в таких браках. Для относительно редких рецессивных заболеваний метод гомозиготного картирования может оказаться лучшим. [c.235]

Хотя такая точная карта сцепления на основе ПДРФ-маркеров пока недоступна, при существующих темпах прогресса ее удастся получить в ближайшие несколько лет. Поэтому сбор образцов ДНК больных детей от браков двоюродных и троюродных родственников представляется уже целесообразным. (Более далекое родство супругов оказывается менее информативным, так как требуется очень плотная карта ПДРФ-маркеров для выявления более коротких районов гомозиготности по происхождению , кроме того, при далеком родстве повышается вероятность того, что заболевание вызвано не гомозиготностью, а внедрением в родословную второго мутантного аллеля.) Генетики, интересующиеся картированием сцепления, должны проявить особый интерес к тем странам, где близкородственные браки все еще распространены. В качестве примера одна треть всех браков в индийском штате Андра — Прадеш заключается между дядей (со стороны матери) и племянницей [24]. [c.235]

Рис. 6. Число потомков от инбредного брака, необходимое для картирования по гомозиготности редкого ( =0) рецессивного заболевания как функция расстояния между соседними ПДРФ-ма,ркерами и степени полиморфизма каждого из инх. Четыре кривые соответствуют ПДРФ-маркерам, выявляемым в общей популяции как гомозиготные с вероятностью 50%, 30%, 10% и 0% (предельный случай). А. Потомство от брака между сибсами Б. Потомство от брака между двоюродными сибсами В. Потомство от брака троюродных родственников. Если заболевание не является редким, то необходимые количества следует помножить на аппроксимизирующий коэффициент коррекции (Г). (Значение данного коэффициента является точным, когда расстояние между соседними маркерами (й)=0 и уровень гомозиготности (6)=0 для других случаев наблюдаемые отличия незначительны.)

Справочник химика 21

Химия и химическая технология