Ингибиторы вирусной ДНК-полимеразы

Определены первичные структуры ДНК-полимеразы I из Е. oli, ДНК-полимеразы человека и крысы, ряда вирусных обратных транскриптаз и др. Гены нек-рых ДНК-полимераз клонированы и экспрессированы (встроены в генетич. аппарат) в Е. oli. Ингибиторы разл. ДНК-полимераз-гл. обр. аналоги 2 -дезоксинуклеозидов и 2 -дезоксинуклеотидов. Нек-рые из них (напр., З -азидо-З -дезокситимидин, или азидотимидин) применяют в противовирусной терапии, в т.ч. против СПИДа. [c.625]

Первые указания на эту уникальную особенность были получены более 25 лет назад с помощью иммунофлуоресцентного анализа. Оказалось, что внутренний антиген вируса гриппа, называемый теперь NP-белком, вначале накапливается в клеточном ядре [8] в отличие от антигенов парамиксовирусов, накапливающихся в цитоплазме [66]. Позже были получены и биохимические данные в пользу того, что репликация вируса гриппа протекает в ядре. Выяснилось, что актиномицин D, ингибитор транскрипции ДНК, подавляет также репликацию вирусной РНК [3]. В отличие от ортомиксовирусов парамиксовирусы к актиномицину D нечувствительны. Зависимость размножения вируса гриппа от функционирования клеточной ДНК получила подтверждение и в опытах с УФ-облучением, в результате которого клетка становится непермиссивной для репликации вируса [59]. И наконец, исчерпывающие результаты были получены с использованием а-аманитина, ингибитора РНК-полимеразы П. Оказалось, что этот токсин подавляет репликацию вируса гриппа, но не других РНК-содержащих вирусов [44]. [c.459]

Продолжаются интенсивные работы по изучению свойств ревертаз, вьще-ленных из различных опухолеродных вирусов (в том числе человека), синтезу ингибиторов ревертаз, не действующих на клеточные ДНК-полимеразы, получению ДНК-транскриптов для работ по генетической инженерии, исследованию интеграции ДНК, синтезированной на вирусной РНК, в геном клетки. [c.256]

Вирусы — мельчайшие из инфекщюнных организмов. Хотя противовирусная химиотерапия по сравнению с антибактериальной находится в зачаточном состоянии, здесь также имеются яркие достижения. Вирусы содержат очень мало генетической информации и могут быть подвергнуты химическому воздействию лишь на немногих биохимических стадиях своего существования. В борьбе за выживание вирусы захватывают и подчиняют себе клеточный аппарат размножения. Это, к сожалению, означает, что многие стадии биологических процессов у вирусов и млекопитающих идентичны. Поэтому трудно воздействовать на вирус, не подвергая опасности организм-хозяин. Чтобы найти безвредное терапевтическое средство, необходимо идентифицировать биохимические процессы, уникальные для клетки, пораженной вирусной инфекцией. Вирусная ДНК-поли-мераза представляет возможный объект атаки. Этот фермент участвует в синтезе вирусных нуклеиновых кислот. Известны примеры соединений, которые действуют как ингибиторы вирусной ДНК-полимеразы, однако часто это соединения применимы лишь для локального воздействия. Противолишайное средство ацикловир эффективно только при локальном воздействии, а также при пероральном и внутривенном введении. Оно относительно безопасно, так как на ферменты незаряженных клеток не действует. Ацикловир приобретает способность блокировать синтез вирусной ДНК лишь в присутствии определенных вирусных ферментов. [c.99]

Известные в настоящий момент собранные за многие годы данные подтверждают положение о том, что вирус гриппа является уникальным среди неонкогенных РНК-содержащих вирусов, поскольку он требует функционирования ядерной РНК-полимеразы II клетки-хозяина, т. е. фермента, который синтезирует предшественников клеточных мРНК [5, 52, 64, 85, 95]. Наиболее определенное доказательство по этому поводу представляет тот факт, что а-ама-нитин — специфический ингибитор РНК-полимеразы П — ингибирует репликацию вируса и что в мутантных клетках, содержащих а-аманитинустойчивую РНК-полимеразу И, репликация вируса также не ингибируется этим химическим веществом 52, 85, 95]. Было показано, что активность РНК-полимеразы П необходима для транскрипции вирусной РНК даже при первичной транскрипции, так как при добавлении в начале инфекции а-аманитин ингибирует всю обнаруживаемую транскрипцию вирусной РНК 67]. [c.67]

К группе ингибиторов синтеза нуклеиновых кислот относятся фосфонаты. Так, фосфонуксусная кислота способна ингибировать ДНК-полимеразу вируса герпеса и других вирусных ДНК-полимераз [983]. Фосфонуксусная кислота подавляет также размножение вируса ветряной оспы у обезьян [931], эффективна против онковируса [984]. Описана активность дифосфонатов в подавлении вирусной ДНК-полимеразы [985, 986], обнаружено их противовоспалительное действие [972], [c.500]

Одним из примеров клинически ценного антивирусного препарата может служить ацикловир (ациклогуанозин). Это сильный ингибитор репликации вируса герпеса. Ацикловир фосфорилируется с образованием ацикло-GTP тимидинкиназой, закодированной в геноме вируса герпеса, но не тимидинкиназой нормальной клетки. Ацикло-GTP включается затем в реплицирующуюся вирусную ДНК с участием ДНК-полимеразы, закодированной также в геноме вируса герпеса. Включение ацикло-GTP приводит к прекращению репликации, потому что у него отсутствует З -ОН-груп-па, необходимая для добавления следующего нуклеотида к растущей цепи. [c.35]

Подавление синтеза ядерной РНК сопровождается снижением способности изолированных ядер или неочищенных ДНК-белковых комплексов из зараженных клеток синтезировать РНК. Исследование транскрипции, чувствительной к а-аманити-ну, показывает, что сильнее всего подавляется активность РНК-полимеразы II ингибирование РНК-полимераз I и III менее выражено. Однако после освобождения из нуклеопротеиновых комплексов все эти полимеразы оказываются активными. Недавние исследования показывают, что мишенью является какой-то неидентифицированный фактор, необходимый для работы РНК-полимеразы II [61]. Это подавление снимается ингибиторами белкового синтеза, еще раз указывая на то, что снижение синтеза клеточной РНК опосредуется вирусным белком [14] однако соответствующий белок пока не идентифицирован. [c.226]

В создании вирусных вакцин накоплен большой практический опыт. Поэтому поиск наиболее иммуногенных препаратов кажется нам многообещающим направлением борьбы с миксовирусными заболеваниями. В то же время открываются перспективы борьбы со специфическими и генерализованными вирусными болезнями с помощью химических веществ. Помимо интерферона могут быть найдены избирательные ингибиторы миксовирусных РНК-полимераз, не оказывающие побочного действия на клеточный метаболизм. [c.482]

Данную проблему решили в 1993 г. X. Хама-мото с соавторами, которые предложили использовать природную стратегию синтеза двух полипептидов РНК-полимеразы вируса табачной мозаики. Авторы создали векторную конструкцию, в которой после стоп-кодона гена СР ввели последовательность из шести нуклеотидов, обеспечивающую прочтение этого кодона как значащего. Далее в совпадающей рамке трансляции встроили последовательность, кодирующую пептид длиной 12 АК — ингибитор фермента, конвертирующего ангиотензин-1. При введении гибридной РНК TMV в клетки растений наблюдался синтез как немодифици-рованного СР, так и его химерной формы. После сборки вирусные частицы содержали в своем составе около 5 % химерных молекул СР (см. рис. 19.10, б). Продуктивность в листьях табака или томатов в пересчете на химерный белок при этом достигала 100 мкг/г сырого веса. [c.477]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология