Ендииновые антибиотики

Область хилши ендииновых антибиотиков еще очень молода. Ей было всего четыре года, когда (в 1991 г.) уже бььт опубликован первый исчерпывающий обзор на эту тему [40Ь]. В нем, в частности, говорилось Редко случалось раньше, чтобы впервые открытый класс природных соединений создавал бы такие возбуждающие стимулы к развитию химии, биологии и медицины, как это случилось с ендиинами. Возможности, которые они открывают для новых творческих свершений, могут быть перекрыты только потенциальными терапевтическими и биоте.хнологическими приложениями... Определенно можно надеяться, что в скором времени ряд этих целей [c.532]

Следует подчеркнуть, что до сих пор нее успехи в этой области ограничивались дизайном упрощенных аналогов, способных воспроизводить только само расщепление ДНК природными прототипами. Между тем, структуры всех ендииновых антибиотиков содержат также домены, составляющие элементы систем доставки агента к мишени и его селективного связывания с этой мишенью (см. выше). Функционирование этих систем управляется гораздо более прихотливыми взаимодействиями между вовлеченными в события молекулами, которые пока затруднительно недвусмысленно интерпретировать в терминах причины и следствия (ср. обсуждегаде вопросов молекулярного узнавания в разд. 4.2.3). Поэтому рациональный дизайн структурных фрагментов, котор7а1е следует присоединить к молекуле аналога с тем, чтобы он и в этом отношении функционировал подобно природному образцу, представляет несраБненно более трудную задачу. Пока что достижения в этом направлении не слишком выразительны и основаны главным образом на чисто эмпирическом варьировании природы привесков (таких, как ароматические циклы или углеводные остатки) [40Ь]. Тем не менее, есть все основания ожидать, что накопление экспериментальных данных в конечном итоге принесет реальный прорыв в понимании основных особенностей явлений молекулярного узнавания и связывания, что сделает возможным создание более изощренных моделей, наделенных способностью к специфическому связыванию с ДНК. [c.532]

Разумеется, приведенное выше образное описание представляет собой известное упрощение, поскольку при функционировании ендииновых антибиотиков в определенной степени происходит взаимодействие упо.минавшихся [c.523]

Следующи.м этапом в биомиметике ендииновых антибиотиков была разработка водорастворимых производных типа диола 305, пригодных для испытаний в качестве агентов, воздействующих на ДНК. Было установлено, что конверсию 305 306 можно проводить в воде в присутствии ДНК. При этом наблюдалось расщепление двунитевой ДНК [42Ь]. Таким образо.ч, ди- [c.524]

Теперь рассмотрим пример, относящийся к исследованиям нового, недавно вышедшего на сцену класса исключительно перспективных противоопухолевых агентов — природных соединений, называемых ендииновыми антибиотиками. Но сначала следует очень коротко рассказать об одном из принципов химиотерапии опухолей, при котором мишенью терапевтического воздействия является ДНК опухолевых клеток. [c.516]

Понимание сущности этих событий в значительной мере базировалось на результатах ранних чисто академических исследований группы Бергмана [41а], выполненных в начале 1970-х годов (разумеется, вне всякой связи с еще неизвестными ендииновыми антибиотиками.). К тому времени был накоплен большой объем экспериментальных данных, свидетельствовавших о том, что некоторые типы ароматического замещения протекают через 1,2-дегидробензольный интермедиат, который удалось выделить в аргоновой матрице при 8 К. Не менее привлекательной целью было зарегистрировать изомерные 1,3- и 1,4-дегидробензолы, особенно потому, что для этих интермедиатов предпочтительной представлялась не циклоалкиновая (как в 1,2-изомере), а бирадикальная структура. Бергман предполагал, что термическая изомеризация г<ыс-диэтинилалкенов может оказаться реальным путем генерации 1,4-дегидробензола (схема 4.90). [c.521]

Наличие в этих антибиотиках ендииновой группировки и гомолитический характер вызываемых ими повреждений ДНК привели к заключению о ключевой роли циклоароматизации Бергмана в химизме взаимодействия этих агентов с ДНК. Правомерность такого предположения была подтверждена изучением различных аспектов реакционной способности ендииновых антибиотиков в сочетании с данными по их реакциям с нативной ДНК или синтетическими олигонуклеотидами. На основании результатов таких исследований было сформулировано вполне удовлетворительное общее для всей этой группы антибиотиков описание химических событий, ведущих в конечном счете к расщеплению молекулы ДНК. На схеме 4.91 оно представлено на примере каликеамицина (293). [c.522]

Как уже было упомянуто выше, классическая циклизация сопряженных ендиинов по Бергману происходит при повышенных температурах (160-200°С), в то время как такая же реакция в ендииновых антибиотиках легко осуществляется при 37°С [41ё]. Очевидная логика приводит к предположению о том, что главным фактором, определяющим скорость циклизации, является достаточная близость терминальных 5/ -центров реагирующей системы, иначе говоря, критичным является расстояние с-(1 (схемы 4.91 и 4.92). Это простое соображение привело к дизайну нескольких моноциклических модельных соединений, содержащих ендииновый фрагмент, структуры которых представлены на схеме 4.92 [42а]. [c.524]

В сущности, химия ендииновых антибиотиков началась до их обнаружения в природных источниках в виде совершенно не относящегося к химии природных соединений открытия. Как уже упоминалось выше, исследования группы Бергмана в начале 70-х годов исходили из спекулятивных соображений о возможности генерации 1,4-дегидробензола. Это была интересная, хотя и чисто академическая задача, формулировка которой могла служить просто еще одним примером врожденной склонности и способности органической химии к созданию своего обьекта исследований. В результате загадка 1,4-дегидробензола была действительно решена, и этот результат имел все шансы застыть навсегда в учебниках как пример красивого рещения вольтующей теоретической задачи, не сулящей какого-либо развития даже для лабораторного органического синтеза, не говоря уже о практических приложениях. Однако уже в следующие несколько лет ситуация изменилась драматически — было сделано открытие, что Природа избрала именно такой путь для генерации 1,4-бирадикалов как эффективный инструмент для повреждения ДНК. Неудивительно поэтому, что работы Бергмана цитируются практически во всех текущих публикациях по механизму действия противоопухолевых антибиотиков и попыткам воспроизведения этой активности на искусственных моделях. Уместно будет попутно заметить, что удивительно высокий темп прогресса синтетических работ в этой области стал возможен благодаря обширному набору методов построения ендиинов и ендииновых фрагментов, разработанных ранее в ходе столь же академических ( бесполезных с обывательской точки зрения) исследований. Таким образом, снова и снова мы видим подтверждение справедливости давнего парадоксального высказывания А. Н. Несмеянова Нет ничего более практичного, чем хорошая теория . [c.533]

Следует отметить, что данная перегруппировка может пролить свет на механизм циклизации Бергмана, которая играет ключевую роль в химизме взаимодействия ендииновых антибиотиков с ДНК [2]. [c.151]

Ендииновые антибиотики представляют большой интерес для практики. Неокарциностатин, как уже говорилось, давно используется для лечения рака. Такое же применение могут найти и другие представители этой груп- [c.628]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология