Семейство секретина

СЕМЕЙСТВО СЕКРЕТИНА Секретин [c.271]

Активность секретина была открыта в 1902 г., но потребовалось целых 60 лет, чтобы идентифицировать его химически. За это время было обнаружено много новых гормонов, расшифрована их аминокислотная последовательность и осуществлен синтез, причем на это часто уходило всего несколько лет (например, для кальцитонина см. гл. 47). Причины того, что для расшифровки химической природы секретина потребовался 60-летний срок, теперь ясны. Дело в том, что семейства близкородственных желудочно-кишечных пептидов имеют много общего в своей химической структуре и биологических функциях, причем большинство этих пептидов существует в множественных формах. Методика их разделения разработана только недавно. [c.267]

Г. Перекрывающиеся структура и функция пептидов желудочно-кишечного тракта. Аминокислотные последовательности желудочно-кишечных пептидов в настоящее время уже известны (табл. 52.5). Большинство этих гормонов по сходству их последовательностей и функции могут быть отнесены к одному из двух семейств. Это семейство гастрина (гастрин и холецистокинин) и семейство секретина (секретин, глюкагон, желудочный ингибиторный полипептид, вазоактивный кишечный пептид и глицентин). Нейроэндокринные пептиды—нейротензин, бомбезиноподобные пептиды, вещество Р и соматостатин— не обнаруживают структурного сходства с каким-либо желудочно-кишечным пептидом. Общее свойство этой последней группы молекул состоит в том. [c.268]

По аналогии со структурами фрагмента 1-29 релизинг фактора гормона роста, его аналогов и глюкагона секретину, принадлежащему к одному с ними семейству, приписывается полностью а-спиральная конформация [240-243]. В работе [244] исследовано пространственное строение молекулы секретина в растворе диметилсульфоксида с помощью Н-ЯМР-димерной спектроскопии с привлечением эффекта Оверхаузера и эмпирических корреляций. Полученный набор из 98 значений двугранных углов ф и межатомных расстояний использован в качестве исходного экспериментального материала для расчета структуры секретина методом молекулярной динамики. Определение проводилось в два этапа. Сначала рассчитывалась серия конформаций, удовлетворяющих вводимым опытным значениям. Затем у них были отобраны десять наиболее близких структурных вариантов, на основе которых построена новая конформация молекулы, в наибольшей степени соответствующая, по мнению авторов, результатам экспериментальных измерений. После тщательной минимизации она была признана глобальной структурой гормона в растворе DMSO. Поскольку полностью пространственное строение секретина описывается более 130 независимыми конформационными параметрами, то расчет Т. Бланделла и С. Вуда [244], выполненный на основе 98 экспериментальных данных, не может считаться объективным, особенно если в растворе реализуется не одна конформация, а несколько. [c.373]

Конформационный анализ секретина выполнен по представленной на рис. III.30 схеме, в которой порядок расчета фрагментов указан стрелками. Напомним, что при наличии согласованности всех видов внутримолекулярных взаимодействий способ разбиения аминокислотной последовательности на отдельные фрагменты и порядок расчета не имеют принципиального значения и не влияют на конечный результат. Схема теоретического конформационного анализа диктуется техническими, иногда интуитивными соображениями, а чаще всего подсказывается самим ходом решения задачи. Поэтому лишь в конце расчета становится ясным окончательный вариант разбиения цепи на участки и последовательность их анализа. Исследование конформационных возможностей N-концевого гептапептидного фрагмента секретина His -Thr было начато с детального анализа пространственного строения его трипептидных участков His -Ser -Asp и Thr -Phe -Thr . Затем при всех возможных сочетаниях найденных низкоэнергетических состояний трипептидов рассчитывались потенциальные поверхности гептапептида путем построения семейства конформационных карт ф4-у4 срединного остатка Gly . Значения двугранных углов ф4, Уд низкоэнергетических областей каждой конформационной карты и геометрия соответствующей комбинации предпочтительных конформаций свободных трипептидов служили исходными для минимизации структурных вариантов His -Thr . Для первого трипептида было составлено 125 начальных приближений, а для второго - 82. Результаты минимизаций структурных вариантов при изменении двугранных углов основной цепи (ф, V /, (О) и боковых цепей (х) свидетельствуют о слабой энергетической [c.374]

Последний шаг в изучении пространственной структуры гормона, в конечном счете, основывался на оптимальных конформациях докоза-пептида His -Leu с энергией / сщ 10,0 ккал/моль и на отмеченных только что конформациях октапептида Ghi -Val- NH2 с энергией С/ бт 8,0 ккал/моль (см. табл. Ш.ЗО). Всего было рассмотрено 84 структурных варианта гептакозапептида. Если иметь в виду найденные низкоэнергетические оптимальные состояния молекулы, к которым до некоторой степени условно относим ее конформации с величинами С/общ интервале 0-10,0 ккал/моль, то основной результат решения прямой структурной задачи секретина может быть сформулирован следующим образом пространственное строение гормона в условиях полярной среды представляет собой два семейства конформаций f efeef-j-Vq и Vn-/i7-V , отличающихся друг от друга состоянием центрального тетрапептидного участка Arg 2-Leu -Arg -Asp (рис. Ш.31, табл. 111.31) Vn и Ve - являются вариабельными N- и С-концевыми фрагментами, состоящими соответственно из шести и пяти аминокислотных остатков. Они могут принимать различные конформационные состояния, мало отличающиеся у свободной Молекулы по энергии. Фрагменты Vnj и разделены конформационно Жестким участком последовательности Thr -Leu , который может находиться в одной из двух практически изоэнергетических пространствен- [c.381]

Теоретический конформационный анализ секретина привел к такой ртруктурной ориентации молекулы, которая не исключает реализацию гормоном ряда разнообразных функций, требующих строго специфических. Взаимодействий с различными рецепторами. Выделены два вероятных семейства низкоэнергетических структур молекулы с точностью до значений двугранных углов вращения (или координат всех атомов) и величин. Энергии невалентных взаимодействий каждой структуры. Определение Истинной иерархии найденных оптимальных конформаций секретина [c.383]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология