Протеинкиназы кодируемые онкогенами

Одним из наиболее интенсивно изучаемых протоонкогенов является -sr , соответствующий онкогену л -sr вируса саркомы Рауса. Он принадлежит к небольшому семейству гомологичных протоонкогенов и кодирует белок sr - тирозин-специфическую протеинкиназу с мол. массой 60000 (поэтому иначе ее называют РбО ), которая содержит ковалентно связанную жирную кислоту, прикрепляющую ее к внутренней стороне плазматической мембраны (разд. 8.2.3). В своей онкогенной форме эта киназа сверхактивна, и для того, чтобы она могла вызывать трансформацию клетки, необходимо ее прикрепление к мембране (рис. 13-35). Эксперименты с антителами показывают, что [c.431]

ДНК- и РНК-содержащие онкогенные вирусы часто вызывают опухолевую трансформацию клеток в культуре. Когда появилась возможность манипулировать геномами таких вирусов, были получены сведения фундаментальной важности о природе рака. Онкогенные (вызывающие опухоли) гены РНК-со-держащих опухолеродных вирусов (ретровирусов) - эпю нормальные клеточные компоненты, случайно включенные в геном ретровирусов в исходном или слегка измененном виде. Некоторые онкогены ретровирусов кодируют протеинкиназы, связанные с клеточной мембраной и фосфорилирующие остатки тирозина в определенных клеточных белках. Вероятно, избыточное образование таких белков при вирусной инфекции ослабляет нормальные регуляторные механизмы, определяющие рост и деление клеток. Совсем недавно было показано, что клетки ряда опухолей человека содержат некоторые из тех измененных клеточных генов, которые ранее были выявлены при анализе онкогенных ретровирусов. [c.158]

Первая тирозиновая протеинкиназа была открыта в 1979 г. Это был не поверхностный клеточный рецептор, а внутриклеточный продукт вирусного онкогена - белок, названный ррбО v-sr (разд. 13.4.2). Первым рецептором, у которого обнаружили тирозинкиназную активность (в 1982 г.), был рецептор для EGF. Несколькими годами позже выяснилось, что вирусный онкоген егЪВ кодирует урезанный вариант рецептора для EOF. Этот урезанный белок потерял EGF-связывающий наружный домен, но сохранил внутриклеточный домен с тирозинкиназной активностью, и поэтому клетки с такими дефектными рецепторами ведут себя гак, как будто на них постоянно действует сигнал к пролиферации Позднее выяснилось, что онкоген пей, активный в некоторых химически индуцированных опухолях нервной системы у крыс, кодирует аномальный рецептор, являющийся тирозиновой киназой, хотя природа лиганда (предположительно это ростовой фактор) для нормального рецептора не установлена. В этом случае аномальный и нормальный рецепторы различаются только по одному аминокислотному остатку в единственном трансмембранном сегменте белка. Такого изменения оказалось достаточно, чтобы сделать тирозиновую киназу постоянно активной. Эти исследования подчеркивают важную роль тирозиновых киназ в контроле клеточной пролиферации. [c.370]

Как уже говорилось в гл. 12, рецепторы для большинства факторов роста, в том числе и PD F, - это тирозин-специфические протеинкиназы, которые при их активации фосфорилируют сами себя и различные другие белки. Одна группа онкогенов кодирует аномальные формы таких рецепторов, включая только что описанные измененные рецеп- [c.430]

Онкогенные участки генома ДНК-содержащих вирусов всегда расположены в районах, которые работают на ранних стадиях жизненного цикла вируса. Эти гены лучше всего изучены у вирусов полиомы и SV40. Анализ функций этих генов осложняется, однако, тем, что эти онкогены входят в группу перекрывающихся генов, один из которых (кодирующий большой Т-антиген, см. разд. 8.1.6) необходим для репликации вирусной ДНК. Еще не вполне ясно, сколько продуктов, кодируемых перекрывающимися генами, участвует в опухолевой трансформации. Известно лишь, что для трансформации нужен средний Т-антиген вируса полиомы в частности, молекулы этого белка обнаружены на внутренней поверхности плазматической мембраны, где они, возможно, связаны с протеинкиназами, фосфорилирующими тирозин (см. ниже). У более крупных ДНК-содержащих вирусов, например аденовирусов, геном гораздо более сложен по-видимому, он кодирует несколько различных онкогенных белков, и для полной трансформации необходимо определенное их сочетание. [c.154]

Хотя некоторые клеточные гены, включенные в состав вирусного генома, стали онкогенами, ни их структура, ни их функции в результате такого перемещения существенно не изменились. Например, онкоген вируса саркомы Рауса и его ген-предшественник в нормгшьной клетке кодируют сходные ти-розиновые протеинкиназы, связанные с плазматической мембраной. В случае некоторых онкогенов методом клонирования ДНК был вьщелен клеточный ген-предшественник. Если такой ген ввести обратно в клетку при условиях, благоприятных для его экспрессии, то нормальная клетка превращается в опухолевую [c.156]

Механизмы, посредством которых клетки и целые организмы координируют и регулируют весь набор метаболических процессов, представляют интерес для ученых, работающих в самых разных областях биомедицинских наук. Сюда можно отнести проблемы канцерогенеза, сердечно-сосудистых заболеваний, старения, физиологии микроорганизмов, дифференцировки, метаморфоза, действия гормонов и лекарственных препаратов. Во всех этих областях наблюдаются примеры нарушений регуляции работы ферментов, имеющие важное медицинское значение. Например, изучение экспериментальных опухолей показывает, что во многих раковых клетках наблюдаются нарушения регуляции, приводящие к изменению пропорций при образовании ферментов (отсутствие их индукции или репрессии). Это подтверждает хорошо известное положение, согласно которому одним из фундаментальных признаков раковых клеток является нарушение системы генетического контроля. Или другой пример некоторые он-когенные вирусы содержат ген, кодирующий тирози-новую протеинкиназу когда эта киназа экспрессируется в клетках хозяина, она фосфорилирует многие белки и ферменты, которые в норме не фосфори-лированы, что приводит к серьезным изменениям клеточного фенотипа. Изменения подобного характера, по-видимому, лежат в основе целой категории клеточных трансформаций, вызываемых онкогенны-ми вирусами. И наконец, последняя из упомянутых [c.98]

На основании результатов экспериментов по введению онкогенов в составе плазмидных векторов в первичные эмбриональные фибробласты крысы было впервые сформулировано представление о том, что для полной морфологической трансформации нормальных клеток требуется кооперация онкогенов по крайней мере двух типов. Один из них должен принадлежать к онкогенам ядерного типа, т. е. к онкогенам, продукт которых локализован в ядре и взаимодействует либо с ДНК ядра, либо с ядерным матриксом. К онкогенам ядерного типа относятся с-тус, с-туЬ, с-тИ, имеющие аналоги среди ретровирусных трансформирующих последовательностей, и белок р-53 клеточного происхождения, аналогов которого у ретровирусов нет. В группу онкогенов неядерного типа попадает большой класс онкогенов, кодирующих тирозинзависимые протеинкиназы — с.- агс, .- 68, -fgr, с-уез, с-гоз, с-аЫ группа онкогенов, кодирующая рецепторы для ростовых факторов (с-егЬ-В, с.-1т8), и сами ростовые факторы с.-з18, В-1ут1) онкогены семейства с-га5, кодирующие ГТФ-связывающие белки. Выделяют также группу онкогенов, которые к настоящему времени слабо охарактеризованы — с-за, Т-1ут/, с-ге1. [c.226]

Вирус саркомы Рауса (К8У) содержит онкоген v-sr , который кодирует белок с мол. массой 60 кДа, известный как рбО " Полагают, что этот белок вызывает трансформацию клеток, действуя в качестве тирозинспецифической протеинкиназы. рбО" прикреплен к цитоплазматической поверхности плазматической мембраны посредством связанной с его М-концом миристиновой кислоты (жирная кислота С 14). Вы выделили мутант К8У, у которого р60 не связывается с миристиновой кислотой из-за изменения на К-конце. Чтобы определить значение этого связывания для трансформации, вы инфицируете клетки мутантным вирусом и вирусом дикого типа и сравниваете свойства инфицированных и неинфицированных клеток. Как видно из данных табл. 13-4, клетки, инфицированные мутантным вирусом, не проявляют почти ни одного классического симптома трансформации. [c.248]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология