Онкогены из опухолей человека

ДНК- и РНК-содержащие онкогенные вирусы часто вызывают опухолевую трансформацию клеток в культуре. Когда появилась возможность манипулировать геномами таких вирусов, были получены сведения фундаментальной важности о природе рака. Онкогенные (вызывающие опухоли) гены РНК-со-держащих опухолеродных вирусов (ретровирусов) - эпю нормальные клеточные компоненты, случайно включенные в геном ретровирусов в исходном или слегка измененном виде. Некоторые онкогены ретровирусов кодируют протеинкиназы, связанные с клеточной мембраной и фосфорилирующие остатки тирозина в определенных клеточных белках. Вероятно, избыточное образование таких белков при вирусной инфекции ослабляет нормальные регуляторные механизмы, определяющие рост и деление клеток. Совсем недавно было показано, что клетки ряда опухолей человека содержат некоторые из тех измененных клеточных генов, которые ранее были выявлены при анализе онкогенных ретровирусов. [c.158]

Возможно, онкогены нарушают нормальный механизм регуляции роста тем, что препятствуют нормальной дифференцировке клеток, приводящей к ограничению их ростовых потенций. Действительно, многие опухолевые клетки дифференцированы в меньшей степени, чем их нормальные аналоги. Это особенно характерно для лейкозных клеток человека отсюда представление о лейкозах как результате того, что на каком-то этапе блокировано созревание определенных клеток-предшественников. Поскольку такие клетки способны непрерывно делиться, появляется постоянно растущая популяция-опухоль, В пользу этого предположения говорит и анализ эффектов, вызываемых вирусными онкогенами. Например, один из ретровирусов вызывает трансформацию предшественников эритроцитов. Если вирусный онкоген инактивируется в результате мутации, незрелые клетки начинают дифференцироваться и теряют опухолевые свойства. [c.155]

Использование новых методов в изучении генетики человека позволяет значительно ускорить процесс исследовательской работы и накопить информацию о генах, играющих ключевую роль в регуляции жизнедеятельности клетки. К таким генам относятся гены контроля клеточного цикла, гены, кодирующие компоненты цепи передачи сигнала от клеточной поверхности к аппарату транскрипции в ядре, гены, контролирующие развитие эмбрионов, гены, ответственные за работу защитных систем организма, гены иммунной системы. Активно расширяется представление о генах, повреждение которых приводит к возникновению раковых опухолей, онкогенах, генах-супрессорах, генах клеточной смерти и апоптоза (програм-мируемой гибели клеток). Все более детальным становится знание надмолекулярных уровней организации регуляции экспрессии генов. [c.74]

Обратная транскриптаза —РНК-зависимая ДНК-полимераза. этот фермент обнаружен в составе онкогенных и неонкогенных вирусов, в спонтанной карциноме млекопитающих, в нормальных клетках мыши и человека, а также в клетках опухолей человека при отсутствии каких-либо РНК-содержащих вирусов. Обратная транскриптаза, осуществляющая синтез ДНК, использует в качестве матрицы одноцепочечную РНК. Рибонуклеозидтрифосфаты в этой реакции не могут заменить дезоксирибо-нуклеозидтрифосфаты. Актиномицин D в этом случае не влияет на процесс синтеза ДНК. Непосредственным продуктом реакции является двухцепочечный гибрид РНК—ДНК, образующийся в результате синтеза комплементарной цепи ДНК на одноцепочечной РНК. . [c.64]

Рис. 13-33. Метод, позволяющий идентифицировать и клонировать онкогены человека. Онкогены, содержащиеся в образце ДНК, взятом из опухоли человека, выявляются по их способности трансформировать мышиные клетки ЗТЗ. Трансформированные клетки ЗТЗ безудержно делятся и распознаются по колониям, которые они образуют в культуральной чашке. Новторяюшиеся послеловательности семейства (разд 10.5.11) разбросаны по всем геному человека и служат удобным маркером, который можно использовать для идентификации ДНК человека в клетке другого организма. Используемые в качестве ДНК-зонда последовательности Alu позволяют клонировать онкоген человека, трансформирующий клетки ЗТЗ. Нри повторном тестировании этим же методом клонированная ДНК, содержащая онкоген, будет очень

В то время как одни исследователи разрабатывали нанравление которое можно назвать от ретровирусов - к онкогенам , другие использовали более прямой подход и занялись поиском определенных последовательностей ДНК в опухолевых клетках человека, которые могли бы вызвать неконтролируемую пролиферацию при введении в нормальные клетки. Суть метода, разработанного для этой цели, заключалась в трансфекции клеток линии N1H ЗТЗ (одна из неопухолевых линий мышиных клеток ЗТЗ) ДНК, выделенной из клеток опухоли человека (см. разд. 13.4.3) и рис. 13-33). Результат оказался драматический - онкогены были обнаружены во многих линиях раковых клеток человека, и в нескольких случаях эти онкогены оказались мутантными аллелями тех самых протоонкогенов, которые были выявлены при исследованиях с помошью ретровирусов. Так, примерно в каждой четвертой опухоли у человека был найден мутантный представитель генного семейства ras (онкогены, вызываюш,ие саркому у крыс). Таким образом, два независимых пути исследований привели к одной и той же группе генов. [c.472]

Д. Точечные мутации. Онкоген -ras был впервые обнаружен в некоторых ретровирусах грызунов (например, крыс и мьпией). Продукт этого гена—белок с мол. массой 21 ООО (р21)—близок G-белкам, регулирующим активность аденилатциклазы, и, следовательно, играет ключевую роль в ответных реакциях клеток на гормоны и лекарства. Сравнение последовательности ДНК протоонкогена -ras из нормальных клеток человека и онкогена -ras из клеток опухоли мочевого пузыря показало, что они отличаются лишь по одному основанию и, следовательно, по одной аминокислоте (положение 12 белка р21). Этот интересный результат был подтвержден анализом генов -ras других опухолей человека. Во всех случаях были получены одни и те же результаты ген, выделенный из клеток опухоли, содержал лишь одну точковую мутацию по сравнению с с-гА5-про- [c.361]

При обсуждении роли онкогенов в процессе возникновения злокачественных новообразований стоит иметь в виду, что онкогены выделены лищь из 15% опухолей человека. Возможно, в некоторых случаях активация онкогена—это следствие трансформации, а не причина ее. Участие онкогенов в развитии экспериментальных опухолей, вызванных химическими канцерогенами, лищь начинает изучаться. [c.363]

Однако не исключена и вирусная обусловленность возникновения опухолей человека по-видимому, некоторые опухоли человека могут быть индуцированы вирусами. Вирусная природа опухолей человека наиболее очевидна в случае лимфомы Беркитта опухоли, моноклональное происхождение которой не вызывает сомнений. Тот факт, что 14-я и 8-я хромосомы часто принимают участие в развитии лимфомы Беркитта, позволяет использовать эту опухоль в качестве модели для изучения вирусной обусловленности возникновения неоплазий, моноклонального происхождения опухолей, онкогенов и клональной эволюции хромосом. [c.219]

Многие вирусы (рис. 11-13) вызьшают опухоли у целого ряда позвоночных животных-от рептилий до обезьян. Поэтому кажется вероятным, что причиной некоторых опухолей человека тоже окажутся специфические вирусы. Естественно, что на попыгки вьщелить онкогенные (опухолеродные) вирусы из опухолей человека уже затрачены большие средства. До сих пор, однако, решение этой проблемы наталкивается на такие трудности, что большинство ученых начинает сомневаться, что вирусы-главная причина опухолей человека. Несмотря на это, исследование онкогенных вирусов привело к значительным успехам в изучении контроля роста и деления клеток. Одним из важнейших результатов этих исследований явилась разработка клеточных культур, в которых легко наблюдать опухолевую (неопластическую) трансформацию, вызываемую онкогенными вирусами, изучение которой in vivo связано с почти непреодолимыми трудностями. В настоящее время существуют разнообразные линии клеток, которые при заражении опухолеродными вирусами претерпевают трансформацию. Трансформированные клетки можно легко узнать по изменениям в морфологии и в условиях, необходимых для роста. Некоторые важные различия между нормальными и опухолевыми клетками приведены в табл. 11-1. [c.150]

При обсуждении роли онкогенов в процессе возникновения злокачественных новообразований стоит иметь в виду, что онкогены выделены лишь из 15% опухолей человека. Возможно, в некоторых случаях активация онкогена — это следствие трансформации, а не причина ее. Участие онкогенов в развитии экспериментальных опухолей, вызванных химическими канцерогенами, лишь начинает изучаться. Так, недавно было показано, что при индукции опухоли молочной железы крысы нитрозометилмочеви-ной наблюдается активация гена -ras, при этом выявлена мутация типа транзиции G- A. Этот факт свидетельствует о том, что онкогены участвуют в химическом канцерогенезе. Поскольку в данных экспериментах канцероген применяли однократно (без промотора), обнаруженная мутация могла быть компонентом стадии инициации химического канцерогенеза. Для выяснения возможной роли онкогенов в процессах инициации, промотирования, прогрессии опухолей и их метастазирования необходимы дальнейшие исследования. [c.363]

Классификацшо химических соединений в зависимости от онкоген-ной опасности разработало и Международное агентство изучения рака (МАИР) Согласно критериям МАИР, все химические агенты по степени доказанности их влияния на генезис опухолей у человека также разделены на 4 фуппы, [c.56]

Легкость, с которой чужеродная ДНК встраивается в хромосомы бактб рий, поразительна. Происходит ли то же самое в организме человека На этот вопрос можно ответить утвердительно. Однако, в какой степени клетки человека устойчивы к изменениям, обусловленным внедрением в них вирусов, не ясно. Нам известно, что вирусы, вызывающие опухоли (онкогенные), могут включаться в геном клеток животных. Простейшими из них являются вирус полиомы и SV40 (дополнение 4-В). После включения вирусной ДНК в хромосому клетки-хозяина некоторые вирусные гены продолжают транскрибироваться. Другие находятся в неактивном состоянии, как в случае с фагом %. В редких случаях включение вирусной ДНК в геном клетки-хозяина приводит к трансформации клетки в опухолеподобное состояние. Связано ли это с действием специфических продуктов вирусных генов, с изменением фенотипического выражения генов хозяина или же с мутациями (как это имеет место при включении фага % в хромосому Е. соН), не известно. Ясно лишь, что свойства поверхностей трансформированных клеток при этом изменяются. Это в свою очередь приводит уменьшению контактного ингибирования (гл. 1, разд. Д, 3, в), ив результате начинается глубокое прорастание трансформированных клеток. Таким образом, основная отличительная черта опухолей может быть обусловлена включением вирусной ДНК в геном нормальной клетки [234, 235]. [c.288]

В 1980 г. Верховный суд США вынес определение, что изобретение, которое включает что-либо, созданное под солнцем руками человека , является охраноспособным. В 1988 г. было запатентовано первое животное, полученное с помощью методов генной инженерии, — трансгенная мышь. В ее ДНК бьш встроен ген, ответственный за образование злокачественных опухолей (онкоген), который находился под контролем промотора на основе длинного концевого повтора вируса опухоли молочных желез мыши (ЬТЯ ММТУ). Онкоген представлял собой ген туе вируса миелоцитоматоза цыпленка ОКЮ. Изобретение заключалось в клонировании химерного гена ЬТК ММТУ—т>>с в плазмиде, введении линеаризованной плазмидной ДНК в мужской пронуклеус оплодотворенных одноклеточных мышиных яйцеклеток, идентификации потомков, экспрессирующих ген туе, и получении линий трансгенных мышей. У животньгх одних линий ген туе экспрессировался в различных тканях, у животных других экспрессия ограничивалась одной или несколькими тканями. По утверждению Ледера [c.538]

НАСЛВДСТВЕННАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ. Примерно 5% случаев возникновения злокачественных опухолей у человека связаны с явной наследственной предрасположенностью. Речь идет о более 40 типах таких заболеваний, включая рак молочной железы, яичников и толстой кишки. Гены, имеющие отношение к возникновению опухолей, либо непосредственно детерминируют рост злокачественных клеток, т. е. являются онкогенами, либо обусловливают неспособность организма бороться с такими клетками. В большинстве случаев для развития онкологического заболевания необходимо несколько факторов, однако иногда, например при ретино-бластоме, достаточно одного дефектного гена. Ретинобластома начинается в сетчатке глаза и распространяется в головной мозг, приводя в отсутствие лечения к смерти. Вызывающий ее ген доминантен. [c.233]

Размножение нормальных клеток регулируется ингибирующими и стимулирующими молекулами, которые являются соответственно продуктами генов-супрессоров опухолевого роста и протоонкогенов. Проявление раковых свойств у клетки может быть результатом как потери или инактивации обеих клеточных копий гена-супрессора, так и амплификации или гиперактивации одной из двух копий протоонкогена Наследуемые нарушения пролиферативного контроля могут быть вызваны также внедрением в клетку чужеродного вирусного генетического материала. Ретровирусы могут сами становиться онкогенными, захватывая копию клеточного протоонкогена клетки-хозяина и превращая его в онкоген они могут также создавать онкоген в клетке, действуя как инсерционный мутаген и внедряясь в ее геном рядом с протоонкогеном. Хотя полагают, что большинство онкологических заболеваний у человека вызывается не вирусами, обнаруживаемые в опухолевой ДНК мутации часто затрагивают те же протоонкогены, что и найденные при изучении ретро-вирусов. Способы превращения протоонкогенов в онкогены в опухолях у человека включают точковые мутации, амплификацию генов, а также хромосомные транслокации, которые могут привести к нарушению контроля экспрессии этого протоонкогена или к его соединению с другим геном с последующим синтезом нового белка. Подобно этому, гены-супрессоры опухолевого роста могут быть функционально утеряны в результате мутаций самого разного характера люди, унаследовавшие от родителей делецию или дефектную копию одного из таких генов, могут проявить выраженную предрасположенность к определенному типу рака, что демонстрирует пример с ретинобластомой. Молекулярнобиологический анализ опухолевых клеток от больных, страдающих одной из наиболее распространенных форм рака, выявил сложный и неоднородный спектр генетических повреждений, включая и активацию онкогенов и потерю генов-супрессоров опухолевого роста. Эти данные являются отражением случайного характера эволюционного процесса, в ходе которого возникает рак, и говорят о том, что каждая злокачественная опухоль, с молекулярной точки зрения уникальна. [c.481]

Реципрокная транслокация выявлена у некоторых пациентов с лимфомой Беркитта — быстрорастущей опухоли В-лимфоцитов человека (рис. 57.5). Эта транслокация иллюстрирует механизм активации потенциальных клеточных онкогенов. В транслокации участвуют хромосомы 8 и 14. Фрагмент хромосомы 8, присоединяющийся к хромосоме 14, содержит ген туе. Как показано на рисунке 57.6, в результате такого перемещения (транспозиции) неактивный ген попадает под контроль энхансера, усиливающего транскрипцию генов, кодирующих тяжелые цепи иммуноглобулинов. В результате ген туе активируется. По-видимому, синтез больших количеств ДНК-связывающего белка, кодируемого геном туе, вызывает малигнизацию клеток, возможно влияя на регуляцию митозов. Этот механизм сходен с механизмом вставки энхансера, однако в рассматриваемом случае хромосомная транслокация (а не интеграция провируса) ставит протоонкоген (в данном случае туе) под контроль энхансера. [c.360]

Основные принципы. Выполненные в последние годы молекулярно-биологические исследования и особенно открытие так называемых онкогенов способствовали пониманию молекулярных механизмов канцерогенеза. В ранних работах по слиянию клеток (разд. 3.4.3) было показано, что важную роль в злокачественной трансформации могут играть мутации в определенных локусах и обработка клеток хомячка ДНК вируса полиомы С другой стороны, со времени появления работ Эллермана и Бэн-га (1908) и Рауса (1911) стало известно о способности некоторых РНК-вирусов - ретровирусов - индуцировать опухоли у животных. Эти и полученные позднее результаты побудили многих исследователей заняться поиском ретровирусов, которые могли бы вызывать опухоли у человека. До конца 1970-х г. эти поиски были безуспешными. Однако внедрение в практику исследований молекулярно-биологических методов позволило получить в последние годы очень важные результаты. [c.214]

Участвуют ли онкогены в канцерогенезе, обусловленном хромосомными перестройками При рассмотрении результатов изучения онкогенов (особенно данных о том, что инсерция онкогенов рядом с сильными промоторами приводит к их активации) возникает вопрос может быть при хромосомных перестройках, специфичных для определенных неоплазий (раздел 5.1.6.4), решающую роль играют перемещения онкогенов в области, соседние с промоторно/энхансер-ными участками (и, возможно, в области, примыкающие к другим регуляторным генам) Поэтому в настоящее время многие группы исследователей занимаются изучением онкогенов и их активности в опухолях при локализации в нормальных и перестроенных хромосомах (рис. 5.39). При лимфоме Беркитта, например, может происходить 20-кратное увеличение транскрипции гена с-тус [1704]. В плазмацитомах мышей обнаружена транслокация, сходная с той, которая у людей приводит к лимфоме Беркитта, между терминальным участком хромосомы 15, несущим с-тус, и хромосомой 12. Точка разрыва совпадает с константным участком гена тяжелой цепи иммуноглобулина. Сходная ситуация, по-видимому, имеет место в случае лимфомы Беркитта у человека. Онкоген с-аЫ человека локализуется в терминальном диске длинного плеча хромосомы 9-в том самом диске, который расположен в точке разрыва, происходящего при транслокации 9 22 (она сопряжена с хроническим миелоидным лейкозом). Пока слишком рано делать окончательные выводы однако предварительные данные свидетельствуют в пользу гипотезы о том, что активация онкогенов действительно может играть определенную роль в канцерогенезе, обусловленном хромосомными перестройками Протоонкогены обнаружены также в виде [c.216]

Аденовирусы человека вызывают подострые респираторные инфекции, конъюнктивиты и энтериты. Их большинство реплицируется только в человеческих клетках, однако серотипы 2 и 5 реплицируются в клетках хомячка, а серотип 2 может также реплицироваться в клетках крысы. Некоторые серотипы аденовирусов могут индуцировать опухоли после инокуляции новорожденным хомячкам. Аденовирусы человека разделены на три большие группы в зависимости от их относительной онкогенности для новорожденных хомячков, в частности, онкогенная группа А, слабо онкогенная группа В и неонко-генная группа С. Члены всех трех групп, однако, способны трансформировать клетки грызунов in vitro, но с низкой эффективностью и низкой частотой. [c.202]

Как говорилось выше, вирусные инфекции не являются причиной развития раковых заболеваний у человека, однако некоторые из них стимулируют развитие опухоли. Так, вирус гепатита в сочетании с другими факторами риска, такими, как алкоголь, курение, употребление пищевых продуктов, зараженных грибками, может стимулировать развитие рака печени. Вирус иммунодифицита человека (HIV-1) в условиях иммунной недостаточности или заражения другими вирусами может стимулировать развитие саркомы Капоши, рака эпителиальных клеток кровеносных сосудов. Причины такой стимуляции до конца не выяснены. Предполагается, что сами вирусы могут мутировать и становиться онкогенными, или изменяется активность генов вируса, встроенного в геном клетки хозяина, из-за изменения привычного окружения генов. [c.236]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология