Толерантность В-клеток к собственным антигенам

Такой важный источник разнообразия иммуноглобулинов, как соматический мутагенез, не оставляет последствий в генах ТкР. Вероятно, это обусловлено тем, что Т-клетки должны распознавать продукты МНС и поддерживать толерантность к собственным антигенам организма. [c.146]

До последнего времени единственной экспериментальной моделью толерантности служила искусственно индуцированная толерантность животным вводили антигены или чужеродные клетки, а затем прослеживали судьбу реагирующих Т- или В-кле-ток, всевозможным образом варьируя условия. Оставалось, однако, неясным, в какой степени эта модель воспроизводит состояние естественной толерантности к собственным антигенам. [c.260]

Начинающая созревать клетка продуцирует небольшие количества антител одной специфичности. Часть из них прикрепляется к поверхности клетки. Если такая незрелая клетка встречается с антигеном, против которого оказались направлены ее антитела, то она погибает. Вследствие этого животное обычно не производит антител против собственных макромолекул, т. е. оно обладает толерантностью к своему. Действительно, клетки, продуцирующие антитела против собственных антигенов, элиминируются на протяжении эмбрионального развития. На зрелые клетки в отличие от незрелых встреча с антигеном действует стимулирующим образом усиливается синтез антител и запускается клеточное деление. Потомки одной клетки составляют клон, обладающий всеми генетическими особенностями исходной клетки. Следовательно, деление клетки, инициированное контактом с антигеном, приводит к появлению клона клеток, синтезирующих антитела той же специфичности. [c.255]

Для объяснения этого и других сходных явлений современные теории образования антител постулируют соединение антигена с незрелыми клетками, образующими антитела, что приводит к гибели этих клеток или по крайней мере к выведению их из организма (см. гл. II). Вполне возможно, что механизм, лежащий в основе приобретенной иммунологической толерантности, каким бы он ни был, ответствен также и за неспособность организма образовывать антитела к своим собственным циркулирующим антигенам. [c.50]

В процессе развития В-лимфоцитов в костном мозге происходит реорганизация генов для синтеза тяжелой и легкой цепей иммуноглобулинов. В результате такой реорганизации одна клетка синтезирует только одну по специфичности тяжелую и одну лег-10ТО цепи из множества возможных (см. главы 2 и 3). Образующийся из такой клетки клон несет иммуноглобулиновый рецептор, способный реагировать только на один антигенный эпитоп. При этом клоны, экспрессирующие иммуноглобулиновые рецепторы к своим собственным антигенам, уничтожаются и не принимают участия в дальнейшем становлении системы. Создание толерантности к собственным антигенам осуществляется на территории костного мозга. В результате на периферии оказываются клетки, рецепторы которых реагируют только на чужеродные антигены. [c.190]

Толерантность к собственным антигенам развивается в онтогенезе (см. гл. 12). Однако в неонатальный период уникальные связывающие участки антигенспецифичных рецепторов на В- и Т-клетках слишком малочисленны, чтобы индуцировать толерантность. То же самое относится к антителам хотя они присутствуют в сыворотке крови, толерантность развивается только к их Рс-фрагментам, поскольку лишь они имеются в достаточной концентрации толерантности к детерминантам легких и тяжелых цепей, ответственным за связывание специфических антигенов, не возникает. Таким образом, индивидуальные Т-клеточные рецепторы и иммуноглобулины являются иммуногенными за счет этих уникальных последовательностей, называемых иди-отипами. Антитела, образующиеся против антигенсвязывающих центров (они получили название антиидиотипических), способны влиять на результат иммунного ответа. [c.245]

I Посттимическую толерантность к собственным антигенам обеспечивают три механизма циркулирующие в крови аутореактивные Т-клетки могут просто не замечать собственные ан- [c.258]

Иммунологическая толерантность — это состояние ареактивности в отнощении того или иного антигена ее индуцирует предществующий контакт с этим антигеном. Активно функционирующие механизмы толератности необходимы для предупреждения воспалительных реакций в ответ на многие безвредные антигены, попадающие в организм с воздухом и пищей и действующие на слизистую оболочку дыхательных путей и желудочно-кищечного тракта. Однако наиболее важна толерантность к собственным антигенам организма она предотвращает иммунный ответ против собственных тканей. Между тем возможность такого ответа существует, поскольку иммунная система продуцирует самые разнообразные антигенспецифичные рецепторы (см. гл. 8), в том числе способные реагировать с аутоантигенами. Поэтому клетки, имеющие подобные рецепторы, должны быть функционально или физически элиминированы. [c.258]

Если отсутствуют Тх-клетки (либо потому, что их вообще нет в Т-клеточном репертуаре, либо по причине делеции при индукции толерантности к собственным антигенам в тимусе), соответствующие аутореактивные В-клетки будут неспособны продуцировать аутоантитела. [c.268]

Исследования в области иммунобиологии трансплантации расширяют наши представления о механизмах иммунных реакций и создают основу для развития клинической трансплантологии. Так, именно изучение отторжения кожных трансплантатов у мышей привело к открытию молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС) (см. гл. 7), выполняющих важную функцию в процессе презентации антигенов Т-клеткам (см. гл. 9). Многие сведения о физиологии и функциях Т-лимфоцитов, о толерантности к собственным антигенам, аутоиммунитете и [c.488]

Многочисленные экспериментальные данные показали, что, как и предсказывает теория клональной селекции, каждая отдельная В-клетка вырабатывает антитела с антиген-связывающим участком только одного типа, те. В-клетки моноспецифичны Моноспецифичность В-клеток может быть важна по меньшей мере по двум причинам. Во-первых, если бы каждая клетка могла вырабатывать более одного вида антиген-связывающих участков, то некоторые из них могли бы продуцировать как полезные антитела, так и антитела к своим антигенам (ауто антител а), это затруднило бы отбор на способность реагировать с чужеродными антигенами при одновременном поддержании толерантности к собственным антигенам. Во-вторых, моноспецифичность гарантирует, что все антитела, вырабатываемые одной клеткой, составлены из двух идентичных половинок и поэтому содержат два идентичных антитен-связывающих участка, это позволяет секретируемым антителам образовывать обширные сети из сшитых антигенов, что способствует элиминации антигена (см. рис. 18-13). [c.248]

Как может иммунная система отличать чужое от своего Одна из возможностей состоит в том, что животное наследует гены, кодирующие рецепторы для чужих, но не для собственных антигенов, и поэтому его иммунная система генетически запрограммирована таким образом, чтобы отвечать только на чужеродные антигены. Другая возможность состоит в том, что иммунная система первоначально могла быть способна отвечать и на свои, и на чужие антигены, но в раннем периоде развития могла бы научиться не отвечать на свои. Было показано, что верна вторая из этих гипотез. Первым свидетельством в пользу этого явилось наблюдение, сделанное в 1945 г. Как правило, при пересадке ткани от одного индивидуума другому трансплантат распознается иммунной системой как чужеродный и отторгается. Оказалось, однако, что этого не происходит при пересадках кожи между дизиготными (развившимися из двух оплодотворенных яйцеклеток, т. е. нсршентичны ми) коровами-близнецами, которые во время внутриутробного развития могли обмениваться клетками крови вследствие спонтанного сращения их плацент. Эти результаты позднее были воспроизведены на курах (путем соединения кровеносных сосудов двух разных эмбрионов) и на мышах (путем введения новорожденным мышатам клеток селезенки от мышей другой линии - эти клетки выживали в течение большей части жизни мыши-реципиента). В обоих случаях, когда животные становились взрослыми, можно было пересаживать им ткань от временно присоединенной особи или от особи-донора. и трансплантат приживался (рис. 18-11). тогда как ткани, пересаженные от других, контрольных животных, отторгались. Таким образом, постоянное присутствие чужих антигенов начиная с того времени, когда иммунная система еш,е к созрела, приводит к долговременной ареактивности по отношению к этим антигенам. Такое состояние индуцированной антиген-специфической неспособности к иммунному ответу получило название приобретенной иммунологической толерантности. [c.226]

Впервые толерантность к клеточным антигенам была обнаружена американским исследователем Р. Оуеном в 1945 г. у дизи-готных телят-близнецов. Такие близнецы не являются генетически идентичными, так как развиваются из разных оплодотворенных яйцеклеток. В процессе эмбриогенеза у телят устанавливается общий плацентарный кровоток, что приводит к обмену клетками крови между ними. В результате каждый теленок представлял собой химеру, обладая как собственными клетками крови, так и клетками близнеца. При взаимной иммунизации телят клетками 308 [c.308]

При нормальных физиологических процессах клональное истощение в тимусе, костном мозге и возникающее состояние анергии на периферии исключают из работы Т- и В-клетки, способные распознавать собственные антигены (главы 7,9). Ареакгавность Т-клеток к собственным антигенам формируется в тимусе в результате процесса отрицательной селекции аутоантигенспецифи-ческих клонов, а также на периферии при отсутствии костимуляции со стороны антигенпрезентирующих клеток. В-клеточная толерантность к своему осуществляется в костном мозге и на периферии, когда помощь со стороны Т-клеток или костимулирующего сигнала отсутствует. [c.313]

Вскоре после того как была обнаружена специфичность антител, стало ясно, что должны существовать какие-то механизмы, предотвращающие образование аутоантител. Еще в начале XX столетия Эрлих предложил термин страх самоотравления , предполагая необходимость существования регулирующего механизма, препятствующего продукции аутоантител. В 1938 г. Тра-уб индуцировал специфическую толерантность, введя эмбрионам мыщей вирус лимфоцитарного хориоменингита, вызывающий пожизненную инфекцию. В отличие от нормальных мыщей взрослые особи, зараженные in utero, не продуцировали нейтрализующих антител при повторном введении вируса. В 1945 г. Оуэн сообщил об эксперименте, поставленном самой природой, — неидентичных телятах-близнецах, в крови каждого из которых были обнаружены клетки, несущие и свои , и не-свои антигены. Эти телята в эмбриональный период имели общий плацентарный кровоток, в результате чего был возможен обмен гемопоэтическими (стволовыми) клетками. У животных возникла пожизненная толерантность (эритроцитарный мозаицизм) во взрослом состоянии они не давали гуморального ответа на введение эритроцитов партнера по эмбриональному парабиозу. (При отсутствии общего плацентарного кровообращения у дизиготных телят-двоен перекрестное введение эритроцитов взрослым животным вызывает антителообразование.) Основываясь на этом наблюдении. Вернет и Феннер постулировали, что рещающим фактором в формировании иммунореактивности и приобретении способности распознавать чужеродные антигены служит возраст животных в момент первого контакта с антигеном. Такая гипотеза казалась логичной, поскольку с больщинст-вом собственных антигенов иммунная система сталкивается обычно до рождения и только позднее начинает взаимодействовать с чужеродными антигенами. [c.259]

Теперь, благодаря разработке методов получения трансгенных животных стало возможным изучать толерантность к своему прямым путем. Эти методы позволяют вводить мышам с известной генетической основой специфический ген и анализировать влияние данного гена на развитие иммунной системы. Кроме того, если вводимый ген соединить с тканеспецифическим промотором, экспрессию гена можно ограничить специфичными для данного промотора клетками. Иммунная система реагирует на белковый продукт трансгена , по существу, как на истинный собственный антиген (аутоантиген), и все происходящие при этом процессы можно изучать in vivo, исключив травмирующие вмешательства и воспалительные реакции, сопутствующие пересадке чужеродных клеток или тканей. Кроме того, жи- [c.260]

Клетки некоторых микробов содержат перекре-стнореагируюшие антигены, в составе которых имеются как чужеродные эпитопы, стимулирующие Т-клетки, так и другие эпитопы, сходные с собственными эпитопами организма и способные стимулировать В-клетки. Такие антигены могут вызывать сильный гуморальный ответ против аутоантигенов рис. 14.9). Кроме того, в отличие от ТкР иммуноглобулиновые рецепторы зрелых, стимулированных антигеном В-клеток могут изменяться в результате гипермутирования и в итоге приобретать реактивность в отношении собственных антигенов. Таким образом, толерантность В-клеток может возникать как во время их развития, так и после антигенной стимуляции во вторичных лимфоидных тканях. [c.268]

Различают следующие группы Т-клеток хелперы (помощники), супрессоры, подавляющие функциональную активность других клеток, киллеры (убийцы) или (и) клетки, ответственные за развитие гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Последние раньше называли сенсибилизированными лимфоцитами. Т-лимфоци-ты-киллеры участвуют в формировании трансплантационного и опухолевого иммунитетов и предназначены для уничтожения чужеродных клеток. Т-лимфоциты-хелперы и супрессоры являются важными звеньями иммунологического гомеостаза, так как регулируют иммунный ответ. Принято считать, что хелперы участвуют в индукции процесса образования антител, а супрессоры подавляют как гуморальные, так и клеточные механизмы иммунитета. Именно с действием последних связывают развитие и поддержание толерантности (см. главу 4) и к экзогенным антигенам, и к собственным белкам. [c.9]

В связи с открытием Т-супрессоров возник вопрос о том, участвуют ли они в естественной толерантности, супрессируя лимфоциты, реагирующие на свое . Имеющиеся данные пока противоречивы, одиако они позволяют предположить, что естествеппая толераптпость обусловлена главным образом элиминацией таких лимфоцитов (так называемая клональная делеция) и не зависит от Т-супрессоров. Поскольку для ответа на антиген большинству В-клеток требуются Т-хелнеры, в принципе для гого, чтобы избежать ответов В-клеток на собственные макромолекулы, достаточно элиминировать реагирующие на свое Т-хелперы. Именно такая стратегия используется для многих своих антигенов. Например, у нормальных мышей не вырабатываются антитела к своему собственному компоненту комплемента С5. Однако образование таких антител В-клетками можно игвдуцировать, если нормальным мышам ввести Т-хелперы от мутантных мышей, не имеющих С5 (но идентичных нормальным во всем остальном). Таким образом, единственная причина, по которой нормальные мыши не образуют антител против этого обычного сывороточного белка, состоит в том. что у них отсутствуют или инактивированы Т-хелперы, узнающие С5. [c.278]

Любой по химической природе антиген в свободном виде или как компонент клетки способен индуцировать специфическую иммунологическую толерантность у новорожденных, в то время как у взрослых особей того же вида он вызывает иммунный ответ. Именно этим можно в первую очередь объяснить то обстоятельство, что в норме не возникают реакции гуморального и клеточно-опосредованного иммунитета на свои собственные антигены — важное условие выживания биологических видов, имеющих хорошо развитую иммунную систему. Следовательно, явление иммунологической толерантности столь же важно, как и иммунореактивности, и именно благодаря обоим этим явлениям высшие организмы способны высокоэффективно поддерживать свой антигенный гомеостаз. [c.229]

При созревании в тимусе элиминируются не все аутореактивные Т-клетки. Это, по-видимому, связано с тем, что не все аутоантигены способны проходить через тимус. Эпителиальный барьер тимуса может ограничивать также доступность некоторых антигенов из крови. Поскольку часть аутореактивных Т-клеток выживает, для предотвращения их реакции на собственные ткани организма необходим дополнительный механизм. Недавно проведенные эксперименты на трансгенных мышах позволяют предполагать, что для периферической инактивации аутореактивных Т-клеток (периферическая толерантность) может существовать два механизма [c.226]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология