Апамин

Яды таких хорошо известных насекомых, как пчелы и осы, (многими из нас испытанные на себе) представляют собой довольно сложные смеси различных веществ, и в качестве основных активных компонентов также содержат полипептиды. Мелиттин — основной компонент яда пчелы медоносной (его содержание достигает 50%) состоит из 26 аминокислотных остатков. В отличие от предыдущих групп нейротоксинов, его молекула не содержит цистеина вообще. Кроме мелит-тина, следует отметить МСО-пептид (22 аминокислоты) и апамин (18 аминокислот) — молекулы этих полипептидов содержат по 4 цистеиновых остатка, т.е. по два дисульфидных мостика (схема 4.4.4). [c.83]

Каждый из этих полипептидов обладает различной физиологической активностью мелиттин является ионо-фором, вызывает прямой гемолиз тучных клеток, очень эффективный детергент, обладает ганглиоблокирующим действием МСО-пептид дегранулиру-ет тучные клетки, высвобождает гистамин из них, его противовоспалительный эффект в 100 раз превышает действие гидрокортизона апамин действует на Са - и К -зависимые каналы нервной системы, под его действием усиливаются моносинаптические раз-гибательные и полисинаптические сгибательные рефлексы, т е. широта спектра физиологического действия яда пчелы обусловлена разнообразием его полипептидного состава. [c.83]

Антрон-4-карбоновая кислота 1/350 Антропогенез 1/1020 3/848-851 Анфлераж 4/1092 5/1005, 1006 Анхимерное содействие 2/130 Анхимерный эффект 2/130 Анцимидол 4/429 Лпальцилии 3/385 Апамин 5/1039 [c.550]

Апамин впервые выделен и очищен в 1965 г. Хаберманом, двумя годами позднее установившим его структуру [c.314]

Полный F-.iie-5 осущестнлен в 1975 г. [822, 823]. Апамин — нейро-токсический компонент пчелиного яда. [c.314]

Молекулы цистинсодержащих олигопептидов - апамина, тертиапина, D-пептида и инсектотоксина I, представляются удобными объектами ЛЛЯ проверки высказанного предположения о согласованности всех взаимо- [c.291]

Апамин, оказывающий сильное токсическое действие на центральную нервную систему, был впервые выделен в 1965 г. Е. Хэберманном и К. Рейцем из яда пчелы [74, 75]. Его химическое строение установлено Р. Чиполини и соавт. [76]. Оказалось, что молекула апамина представляет собой октадекапептид, включающий четыре остатка цистеина, которые образуют два дисульфидных мостика ys - ys и ys ys (рис. 111.10) Спонтанное реокисление полностью восстановленного пептида при pH 8,5 и температуре 25°С происходит достаточно быстро (хотя и не с 100%-ным выходом) и приводит к полной реставрации его нативной конформации [c.292]

Рис. 111.10. Аминокислотная последовательность апамина

Первые исследования зависимости между структурой апамина и его функцией проведены Дж. Винсентом и соавт. [77] и К. Гранье и соавт. [78]. Изучение различных физико-химических свойств апамина указывает на то, что молекула имеет жесткую бициклическую структуру [79-83]. Она сохраняется практически неизменной в широкой области значений pH, мало подвержена влиянию природы растворителя и химической модификации боковых цепей ряда функциональных остатков [79]. В работах К. Гранье и соавт. [78] и А.И. Мирошникова и соавт. [79] показано, что для проявления нейротоксичности апамина критическими являются два остатка (Arg и Arg ). Синтетический апамин по своей биологической активности, структуре и другим свойствам, как и следовало ожидать, полностью идентичен природному [84]. [c.293]

Рис. III. 11. Схема конформационного анализа молекулы апамина

Относительная энергия линейных и циклических конформаций фрагмента ys - ys" апамина [c.295]

S 17,3 ккал/моль) образование цикла сопровождается значительным иска- ением геометрии линейной структуры и повышением энергии. Следовательно, только структуры шейпа fejfefeefe линейного фрагмента апамина ys - ys оказались предрасположенными к созданию дисульфидного цостика между ys и ys . [c.297]

Образование второй дисульфидной связи ys - ys апамина не нарушает стабилизирующих контактов и геометрии остатков в первой циклической системе. В свободном цикле ys - ys", включенном в пентадекапептид ys - ys - ys"- ys энергия межостаточных взаимодействий и двугранные углы имеют те же значения, несмотря на то, что остатки второго цикла, прежде всего Arg и Arg , осуществляют с остатками первого стабилизирующие (с Glu -3,2 ккал/моль) и дестабилизирующие взаимодействия (с ys и ys -(-5,6 ккал/моль). Отсутствие заметных изменений в энергии и геометрии ys - ys" объясняется электростатической природой этих взаимодействий, обладающих малым градиентом. [c.299]

Спонтанное образование двух дисульфидных связей в апамине осуществляется в принципе по одному механизму. В его основе лежат конформационные аспекты. Следующая из расчета детерминация процесса создания дисульфидных мостиков обусловлена предрасположенностью соответствующих участков молекулы к такому формообразованию, которое неизбежно приводит к сближенности определенные остатки цистеина и к необходимой для окислительной реакции взаимной ориентации их боковых цепей. Валентному связыванию цистеинов предшествует образование на одном конце фрагмента конформационно жесткой нуклеации, а на другом - коротком - лабильного участка. [c.299]

При сложившейся нуклеации и предпочтительной конформации лабильного участка атомы S вступают во взаимодействие. У апамина нуклеацию в первом цикле составляет последовательность ys -Thr , а подвижную часть - Ala - ys . Во втором цикле структурно жестким участком является циклический ундекапептид ys - ys , а лабильным - тетрапептид Ala - ys . Два резко различающихся по своим конформационным свойствам участка выполняют в создании дисульфидного мостика различные Функции, в равной мере необходимые для того, чтобы этот процесс совершался быстро, спонтанно и безошибочно. Благодаря нуклеации процесс становится не статистическим, а детерминированным. Конформационно бильный участок легко реализует и делает низкоэнергетическими все зменения геометрии пептидной цепи, которые неизбежны при сближении томов S на валентное расстояние. [c.299]

Относительная энергия конформаций апамина [c.300]

Примечание Во всех структурах апамина участок ys -Ala имеет конформационное состояние р1 п2 рЗ р4 р5 р6 р9 т 10 дП р12 [c.300]

Величины энергии рассчитанных конформаций апамина, полученные после минимизации по двугранным углам основной и боковой цепей всей молекулы, представлены в табл III 13 Расчет показал, что положение боковой цепи Arg с Хь У2 —60° и Хъ< Х4 180° (3322) наиболее выгодно для декапептида Ala -His -NH2 и неприемлемо для апамина из-за наталкивания гуанидиновой группы на дисульфидный мостик ys - ys Новые предпочтительные ориентации боковой цепи Arg имеют следующие значения двугранных углов —60°, Xi 60°, Хъу Ха 180° (3122), [c.301]

Результаты теоретического конформационного анализа указывают на возможность реализации у молекулы апамина ряда структур Они различаются между собой конформационными состояниями С-концевого фрагмента ys -His -NH2, которые отвечают некоторым из наиболее низкоэнергетических конформаций свободного тетрапептида Во всех случаях структура бициклической части апамина ys - ys - ys"- ys совпадает (за исключением боковой цепи Arg ) с глобальной конформацией свободного пентадекапептида Образование в единой структуре молекулы целого ряда контактов между фрагментами ys - ys - ys и ys -His -NH2, энергия которых у четырех лучших конформаций равна соответственно -12,0, -8,0, -9,0, -11,0 ккал/моль, не сопровождается их дестабилизацией Величины суммарной энергии внутри- и межостаточных взаимодействий у конформаций свободного фрагмента ys -His -NH2 и у соответствующих состояний в предпочтительных конформациях всей молекулы практически совпадают Это свидетельствует о том, что в Найденных структурах апамина имеет место согласованность между всеми видами взаимодействий [c.301]

Из-за отсутствия кристаллической структуры апамина не представляется возможным сопоставить рассчитанную ab шию конформацию окта-декапептида непосредственно с данными прямого эксперимента В литературе описано лишь несколько пространственных моделей, построенных [c.301]

Предложенные пространственные модели молекулы апамина [c.302]

Известные "экспериментальные" структуры апамина и рассчитанная ab initio конформация молекулы, выраженные через идентификаторы и шейпы пептидного скелета, представлены в табл. 111.14. Приведенные в таблице данные (за исключением первой колонки) отвечают значениям двугранных углов ф, у и х, полученных К. Фриманом и соавт. [90] при минимизации энергии. Исходными приближениями служили структурные модели, предложенные в работах [72, 81, 91, 92]. За нулевые конформационные состояния боковых цепей, оставшиеся неопределенными в экспериментальных исследованиях, были приняты среднестатистические ориентации в белках, трехмерные структуры которых известны [93]. [c.304]

В.Ф. Быстров и соавт. [72, 92] построили свою модель апамина, отличную от модели Р. Хидера и У. Рагнарссона [91]. Они исходили главным образом из одномерных спектров протонного ЯМР и атомных моделей Дрейдинга. Благодаря сильному перекрыванию сигналов авторам не удалось однозначно идентифицировать пики, принадлежащие остаткам ys и [c.304]

Молекула апамина в силу ее конформационной жесткости может считаться почти идеальной моделью для изучения трехмерной структуры с помощью физико-химических и корреляционных методов и рассматриваться как критерий их информативных возможностей. Представленные выше результаты использования экспериментальных и эмпирических подходов (табл. III.14), по-видимому, позволяют заключить, что эти возможности в решении проблемы структурной организации относительно сложных пептидов все еще остаются весьма ограниченными. Любую из предложенных четырех моделей апамина, к построению которой были привлечены физико-химические методы и предсказательные алгоритмы, трудно отнести не только к строго доказанной, но и достаточно вероятной. [c.305]

Об их неадекватности реальной конформации апамина свидетельствуют высокая энергия взаимодействия валентно-несвязанных атомов и наличие между ними существенных различий, особенно касающихся N-концевой половины аминокислотной последовательности. [c.305]

Образование каждой пары осуществлялось по одному механизму, в основе которого лежат конформационные свойства природной аминокислотной последовательности Во всех случаях сближенность соответствующих остатков ys происходила, как и у апамина, тертиапина и M D-пептида, в энергетически самых предпочтительных конформационных состояниях линейных участков создание дисульфидных связей Sq)-S(i6) и S(26)-S(3i) не только не затруднило, а, напротив, предопределило возможность образования двух других дисульфидных связей. [c.325]

Рассмотренные результаты априорных расчетов апамина, тертиапина, M D-пептида и инсектотоксина Ij свидетельствуют о том, что не дисульфидные связи определяют пространственное строение молекулы природного пептида, а, напротив, конформационные свойства линейной аминокислотной последовательности диктуют избирательную сближенность остатков цистеина. Предпосылки для окислительной реакции атомов серы обусловлены стерической предрасположенностью соответствующих участков пептидной цепи к таким конформационным состояниям, в которых остатки ys расположены недалеко друг от друга и их боковые цепи имеют необходимую для создания S-S-мостика взаимную ориентацию. Сближенность ys в самых низкоэнергетических конформациях линейных последовательностей достигается за счет согласованных стабилизирующих невалентных взаимодействий между всеми остатками цепи Валентному связыванию атомов S-S предшествует создание на одних участках цепи жестких нуклеаций, а на других - конформационно лабильных состояний. [c.325]

Введение в химию природных соединений (2001) -- [ c.83 ]

Аминокислоты Пептиды Белки (1985) -- [ c.313 , c.314 ]

Проблема белка (1997) -- [ c.288 , c.291 , c.292 , c.293 , c.294 , c.295 , c.296 , c.297 , c.298 , c.299 , c.300 , c.301 , c.302 , c.303 , c.304 , c.305 , c.312 , c.317 , c.325 , c.385 ]

Введение в химическую экологию (1978) -- [ c.59 ]

Пептиды Том 2 (1969) -- [ c.2 , c.184 ]

Проблема белка Т.3 (1997) -- [ c.288 , c.291 , c.292 , c.293 , c.294 , c.295 , c.296 , c.297 , c.298 , c.299 , c.300 , c.301 , c.302 , c.303 , c.304 , c.305 , c.312 , c.317 , c.325 , c.385 ]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология