Гемоглобин из серповидных клеток, ЯМР

Патологической формой является гемоглобин так называемых серповидных клеток крови (НЬЗ). Он труднее растворим, чем НЬА и выкристаллизовывается (что приводит к изменению формы эритроцитов — серповидные клетки). Анализ последовательности аминокислот в этой форме гемоглобина показал, что лишь в р-цепи у него имеется одна-едннствен-ная строительная ошибка — в положении 6 вместо остатка глутаминовой кислоты (Глу) стоит остаток валина (Вал). Эта крохотная ошибка проявляется в форме наследственного заболевания (см. стр. 160). [c.143]

В. Электронная микрофотография серповидного эритроцита, снятая в проходящем пучке видны продольные ряды полимерных молекул серповидноклеточного гемоглобина, придающих клетке необычную форму. [c.215]

Подробный анализ фенотипа каждой мутантной формы очень полезен для понимания молекулярных основ многих болезней человека, однако он выходит за рамки этой книги. Особого упоминания заслуживает лишь гемоглобин 8. Он был первым обнаруженным мутантным гемоглобином. В нем происходит замена всего одной аминокислоты в шестом положении /З-цепи (глутаминовая кислота заменяется на валин). Этот мутантный белок интересен тем, что он в отличие от остальных широко распространен среди жителей Центральной Африки. У гомозигот по гену гемоглобина 8 развивается особая болезнь — серповидноклеточная анемия. В условиях пониженного парциального давления кислорода в крови, особенно в капиллярах, у носителя такого гена изменяется форма эритроцитов — они превращаются из двояковогнутых дисков в вытянутые нерегулярные структуры. Такие серповидные клетки, задерживаясь в капиллярах, препятствуют нор- [c.79]

Классическим примером наследственной гемоглобинопатии является серповидно-клеточная анемия, широко распространенная в странах Южной Америки, Африки и Юго-Восточной Азии. При этой патологии эритроциты в условиях низкого парциального давления кислорода принимают форму серпа (рис. 2.2). Гемоглобин S, как показали Л. Полинг и др., отличается рядом свойств от нормального гемоглобина в частности, после отдачи кислорода в тканях он превращается в плохо растворимую дез-окси-форму и начинает выпадать в осадок в виде веретенообразных кристаллоидов, названных тактоидами. Последние деформируют клетку и приводят к массивному гемолизу. Болезнь протекает остро, и дети, гомозиготные по мутантному гену, часто умирают в раннем возрасте. [c.83]

Другими методами, кроме электрофореза. Но в восстановленной форме НЬ5 в 50—100 раз менее растворим, чем НВА, что и заставляет клетки крови, содержащие такой гемоглобин, принимать характерную серповидную форму. Частота гена НЬ5 много выше нормальной частоты мутаций. Она особенно высока в малярийных местностях, так как наличие этого гена связано с устойчивостью к малярии. [c.223]

Возможность генетической трансформации клеток млекопитающих впервые продемонстрировал Л. Краус в 1961 г. Он выделил ДНК из костного мозга человека, гомозиготного по уЗ -полипептиду гемоглобина, и обработал этим препаратом культивируемые клетки костного мозга от пациента с серповидно-клеточной анемией ф ). В результате клетки человека приобрели способность продуцировать кроме полипептида и полипептид Однако в данном случае отбор клонов трансформированных клеток бьш значительно затруднен, так как для рассматриваемого признака не найдены условия селекции. [c.339]

НИИ крови таких больных обращает на себя внимание не только резкое уменьшение числа эритроцитов, но и неправильная их форма. Наряду с необьмно большим количеством незрелых эритроцитов часто попадаются удлиненные и тонкие-серповидные-клетки (рис. 8-20). Число таких эритроцитов сильно возрастает при недостатке кислорода в крови. Серповидные клетки очень хрупки, легко разрываются, чем и объясняется низкий уровень гемоглобина у таких больных. Наблюдаются и еще более серьезные последствия кровеносные капилляры там, где они особенно узки, блокируются удлиненными эритроцитами неправильной формы, что и служит главной причиной ранней смерти во многих случаях этой болезни. [c.216]

Серповидноклеточные нарушения [31 1211 1298]. Образование гемоглобина S вызвано заменой глутаминовой кислоты на валин в 6-м положении -цепи. В отличие от всех других замен, эта сильно влияет на растворимость и кристаллизацию гемоглобина в условиях гипоксии. Больные серповидноклеточной анемией наследуют мутантный ген от обоих родителей и не имеют гемоглобина А. При сравнительно низком уровне гипоксии гемоглобин S у таких больных полимеризуется с образованием пучков или волокон. Аномальные кристаллы гемоглобина нарушают структуру мембраны эритроцитов и обусловливают их серповидную форму (рис. 4,47). Некоторые из этих клеток остаются необратимо серповидными и преждевременно разрушаются. Серповидные клетки увеличивают вязкость крови и мешают ее нормальной циркуляции в небольших кровеносных сосудах. Вызванная этим гипоксия приводит к образованию еще большего числа серповидных клеток. Возникает порочный круг, для которого характерны стазы (замедление кровотока) и эпизодические кризы с болями в животе и скелетных мышцах. [c.83]

Примером заболевания, обусловленного нарушениями конформации полипептидной цепи, является серповидноклеточная анемия. При этом заболевании эритроциты имеют не обычную круглую, а серпообразную или зазубренную форму и становятся жесткими, что связано с изменением растворимости гемоглобина в эритроцитах больных. Молекулы соединяются друг с другом, образуя квазикристал-лические структуры, обусловливающие аномальную форму и увеличение жесткости эритроцита. Серповидные клетки загораживают проход другим эритроцитам, которые в свою очередь становятся серповидными, отдавая кислород. Закупорка мелких кровеносных сосудов серповидными клетками обусловливает многие симптомы серповидноклеточной анемии. Часто люди, страдающие этой болезнью, умирают в течение первых десяти лет жизни. Важный шаг в изучении этого заболевания был сделан в 1949 г. Л. Полингом, который показал, что именно молекула аномального гемоглобина, называемого гемоглобином 5(НЬ5), ответственна за приобретение клетками серповидной формы. В дальнейших исследованиях было обнаружено, что НЬ5 отличается от нормального НЬА лишь тем, что в Р-цепях в положении 6 гидрофильная отрицательно заряженная глутаминовая кислота заменена гидрофобным валином, не несущим заряда. Замена полярного остатка на гидрофобный приводит к возникновению гидрофобных взаимодействий между 1-м и 6-м остатками валина в молекуле НЬ (рис. 30). Увеличение гидрофобности одного из концов Р-цепи приводит к агрегации молекул и образованию в эритроците больших молекулярных стопок белка за счет гидрофобных взаимодействий. [c.86]

Каков же выход Существуют по крайней мере две возможности. Одна состоит в том, чтобы воспрепятствовать рождению детей у родителей, гетерозиготных по одному и тому же мутантному гепу. (Родители нормальны, но их дети с 25%-ной вероятностью будут иметь серповидные клетки.) Для того чтобы реализовать эту возможность, необходимо найти способы выявления таких индивидуумов, с тем чтобы предупредить их об опасностиДругое, принципиально возможное решение заключается в изменении локального окружения ретикулоцитов в костном мозге и селезенке. Цель его — заставить мутантные ретикулоциты упаковывать гемоглобин так, чтобы образовывались двояковогнутые клетки, а не серповидные. Такое решение проблемы в принципе соответствует способу, который сейчас применяется для лечения другого заболевания, обусловленного генетическим дефектом, — диабета — компенсацией отсутствующих компонентов. [c.199]

Херрик высказал правильное предположение о локализации первичного дефекта, обусловливающего серповидноклеточную анемию. При снижении концентрации кислорода эритроциты больного приобретают серповидную форму на предметном стекле in vitro. Оказалось, что в этих клетках дефектен сам гемоглобин. Растворимость дезоксигемоглобина серповидных клеток примерно в 25 раз ниже растворимости нормального гемоглобина. При дезоксигенировании концентрированного раствора гемоглобина серповидных клеток образуется волокнистый осадок (рис. 5.3). Именно такой осадок деформирует эритроцит, придавая ему серповидную форму. Гемоглобин серповидных клеток принято обозначать как гемоглобин S (НЬ S) в отличие от гемоглобина А (НЬ А)-нормального гемоглобина взрослого человека. [c.90]

Исходя из этих фактов, можно объяснить ряд клинических симптомов серповидноклеточной анемии. Так, при появлении серповидных эритроцитов в мельчайших сосудах возникает порочный круг. Серповидные клетки блокируют кровеносный сосуд, что создает локальную недостаточность кислорода. В результате в этом участке больше гемоглобина переходит в дезоксиформу и еще больше образуется деформированных, серповидных эритроцитов. У носителей п ризн ак а серп овидн ок л еточности симптомов болезни обычно не наблюдается, потому что содержание гемоглобина 5 в этом случае не превышает половины общего количества гемоглобина. При нормальной концентрации кислорода такое содержание гемоглобина 5 не настолько велико, чтобы вызвать деформацию эритроцита. Однако при значительном снижении парциального давления кислорода (на большой высоте, например) серповидные эритроциты могут появиться и у носителей признака серповидноклеточности. [c.94]

Мы рассмотрели самосборку вирусов, где жизненно важным является объединение белковых субъединиц в надмолекулярную структуру (икосаэдр, спираль). Интересно упомянуть о ситуации, когда самосборка белковых единиц в подобную структуру оказывается опасной для жизни. Таким случаем является известная наследственная болезнь - серповидно клеточная анемия, встречающаяся примерно в одном случае на 1(К)00 человек. Гемоглобин в здоровой клетке существует в виде тетрамеров, состоящих из двух идентичных а-цепей и двух идентичных 3-цецей. У больных серповидноклеточной анемией гемоглобин (называемый гемоглобином S в отличие от обычного гемоглобина А) отличается от нормального гемоглобина единственным аминокислотным остатком а-цепи этих двух гемоглобинов одинаковы, а в )3 цепи в гемоглобине S нормальный шестой (начиная с А -конца) аминокислотный остаток — глютаминовая кислота — замещен валином. В отличие от глютаминовой кислоты, в которой имеется кислая A-rpynna A-группа валина является нейтральной. В настоящее время считается, что валин [c.95]

Особенно хорошо изучен в настоящее время патологический HbS, входящий в состав эритроцитов при так называемой серповидноклеточной анемии — заболевании, распространенном в малярийном поясе тропических стран. HbS благодаря своей плохой растворимости легко вьшадает в осадок в содержимом эритроцита и, деформируя красную кровяную клетку, придает ей характерную серповидную форму. HbS обладает меньшим сродством к кислороду, чем и объясняется при замещении им большого количества НЬА возникновение у людей анемии. В то же время следует заметить, что люди, в крови которых содержится HbS, невосприимчивы к малярии. HbS отличается от обычного НЬА (А — adultus, взрослый) по своей электрофоретической подвижности и по аминокислотному составу, причем изменение аминокислотного состава касается только двух остатков глютаминовой кислоты примерно из 600 аминокислот, входящих в состав молекулы гемоглобина. В HbS в двух полипептидных цепочках Р (стр. 64—65) вместо остатка глютаминовой кислоты находится валин. Ниже приводится строение фрагмента полипептидной цепочки гемоглобина А и соответствующего фрагмента этой же цепочки гемоглобина S [c.474]

Точно так же как хлороглобин зеленых растений может изменяться различным образом в результате мутации, так и вещество, придающее крови красный цвет, может встречаться в различных формах. У людей, страдающих так называемой серповидноклеточной анемией, гемоглобин значительной части эритроцитов имеет измененный состав, вследствие чего эти клетки плохо функционируют и имеют серповидную форму. В результате развивается сильная анемия, обычно со смертельным исходом. [c.441]

Больной, несомненно, страдал анемией, поскольку содержание гемоглобина было вдвое ниже нормы. Его эритроциты очень различались по размеру, причем многие из них были гораздо мельче, чем в норме. Кроме того, выявлялось большое число эритроцитов, содержащих ядро. Такие ядерные клетки служат предшественниками нормальных зрелых эритроцитов, лишенных ядра. Херрик так описал необычные эритроциты больного Красные кровяиые тельца отличались непостоянством формы, но что особенно привлекало внимание, это большое число тонких, удлиненных серповидных, похожих на полумесяц клеток. Они обнаруживались в свежих пробах крови вне зависимости от того, как наносили кровь на стекло. В пробах крови, взятой одновременно у других лиц и обработанной в точно таких же условиях, такие клетки не обнаруживались. Несомненно, что они не были ни артефактом, ни какой-либо формой паразитического организма . [c.88]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология