Гемоглобин аномальный

Таблица 2.1. Замены аминокислот в аномальных гемоглобинах человека

Примером молекулярной болезни, причина которой ныне совершенно ясна, может служить ферригемоглобинемия. Это заболевание связано с тем, что в аномальной молекуле гемоглобина два атома из четырех атомов железа (II) легко окисляются до состояния железа (III), в то время как два других атома остаются в двухзарядном состоянии. Соединение гемоглобина с молекулами кислорода в легких и их освобождение в тканях может проходить только в том случае, если атом же- [c.467]

Следует еще раз подчеркнуть, что нарушение или выпадение любого звена, участвующего в синтезе белка, почти всегда приводит к развитию патологии, причем клинические проявления болезни будут определяться природой и функцией белка, синтез которого оказывается нарушенным (структурный или функциональный белок). Иногда синтезируются так называемые аномальные белки как результат действия мутагенных факторов и соответственно изменения генетического кода (например, гемоглобин при серповидно-клеточной анемии). Последствия этих нарушений могут выражаться в развитии самых разнообразных синдромов или заканчиваться летально. [c.544]

Установление первичной структуры субъединиц молекулы гемоглобина стимулировало исследования по расшифровке структуры так называемых аномальных гемоглобинов. В крови человека в общей сложности открыто около 150 различных типов мутантных гемоглобинов. Появляются мутантные формы гемоглобинов в крови вследствие мутации генов. Обычно мутации делят на 3 класса в соответствии с топографией измененного участка молекулы. Если замена аминокислоты происходит на поверхности молекулы гемоглобина, то это мутация первого класса подобные мутации обычно не сопровождаются развитием тяжелой патологии, и болезнь протекает бессимптомно исключение составляет серповидно-клеточная анемия. При замене аминокислоты вблизи гема нарушается связывание [c.81]

Аномальный гемоглобин в эритроцитах больных серповидноклеточной анемией и является причиной этого очень серьезного заболевания. Экспериментально установлено, что у родителей человека, страдающего этой болезнью, в эритроцитах присутствует смесь 50% гемоглобина А и 50% гемоглобина S. В среднем четвертая часть потомства от таких браков будет гомозиготной по мутантному гену, определяющему синтез аномального гемоглобина (генотип SS), и будет страдать [c.453]

Оба описанных аномальных гемоглобина вызывают состояния тяжелой анемии, демонстрируя тем самым последствия случайных мутаций. Очевидно,, что такие мутации никогда не станут фиксированными. [c.202]

Рис. 4. Зависимость длины пробега (вычисленной по отношению к длине пробега гемоглобина) от логарифма молекулярного веса для ряда стандартных белков при разделении на сефадексе Q-200. Наблюдается аномальное поведение лизоцима, овомукоида и гемоглобина [9].

Методом, разработанным Сенгером (разд. 14.3), было обнаружено, что молекула гемоглобина млекопитающих содержит четыре полипептидные цепи, к каждой из которых присоединена гем-группа. У большинства млекопитающих гемоглобины имеют цепи двух типов (называемые а- и -цепями), по две цепи каждого типа в молекуле. В нормальном гемоглобине взрослого человека а-цепи построены из 140 аминокислотных остатков, -цепи — из 146. У других млекопитающих число аминокислотных остатков в цепях почти такое же. Последовательность аминокислотных остатков полностью известна для полипептидных цепей нормального гемоглобина человека, для многих аномальных гемоглобинов человека (см. разд. 15.8) и для гемоглобинов многих видов животных. Последовательность первых нескольких остатков в цепях нормального гемоглобина взрослого человека следующая [c.440]

Аномальные гемоглобины, различающиеся по форме, химическому составу и величине заряда, были вьщелены при помощи электрофореза и хроматографии. Передающиеся по наследству изменения чаще всего являются результатом мутации единственного триплета, приводящей к замене одной какой-либо аминокислоты в полипептидных цепях молекулы гемоглобина на другую. В большинстве случаев происходит замена кислой аминокислоты на основную 1ши нейтральную (табл. 2.1). Поскольку это замещение осуществляется в обеих полипептидных цепях одной из пар (а 1ШИ 3), образовавшийся аномальный гемоглобин будет отличаться от нормального величиной заряда и соответственно электрофоретической подвижностью. [c.82]

Белки-мутанты можно привлекать к интерпретации структурных принципов. Все фиксированные мутации белков можно рассматривать как эксперименты природы, которые указывают нам, какие вариации мало влияют на стабильность белка и на динамику свертывания. С другой стороны, случайные и, по-видимому, нефиксирую-ш иеся мутации, как в аномальном гемоглобине, дают примеры вариаций, заметно понижающих стабильность белковой структуры. Оба типа мутаций можно использовать для совершенствования наших представлений о невалентных силах в белках. Для этой цели можно использовать процедуры минимизации энергии исходных и мутировавших полипептидных цепей на основе известных трехмерных структур [501]. Определенные таким образом разности энергий и геометрические отклонения можно сравнить с экспериментальными данными, полученными соответственно из термодинамических измерений [413, 417[ и рентгеноструктурных исследований с высоким разрешением. Аналогичные сопоставления можно провести с помощью моделирования свертывания цепи (разд. 8.6), которое позволяет получить дополнительную информацию о некоторых аспектах процесса свертывания. [c.207]

Сравнительная биохимия гемоглобина аномальные гемоглобины [c.314]

После того как установлена первичная структура- какого-либо белка, обычно нет необходимости проводить полное изучение аминокислотной последовательности у гомологичных белков из близких (соответствующих) источников. Быстрый ответ можно получить, используя технику трипсинового фингерпринта . Для этого подвергают гидролизу трипсином белок с известной структурой и параллельно ему гомологичный белок полученные в результате гидролиза пептиды разделяют обычно с помощью двумерного электрофореза или хроматографии. Если разница в последовательностях невелика, то больщинство пептидов должны занимать идентичное положение на двумерном фингерпринте. Те немногие пептиды, которые отличаются по подвижности, необходимо элюи-.ровать и подвергнуть аминокислотному анализу по Эдману. Эта техника особенно полезна при изучении аномальных гемоглобинов, которые отличаются от нормального природой только одного участка. [c.276]

В табл. 2.1 представлены некоторые типы аномальных гемоглобинов, составы их полипептидных цепей с указанием известной 1ши вероятной локализации замены либо в а-, либо в 3-цепях. Замены необычной аминокислотой в аномальньгх гемоглобинах имеют место как в а-, так и в 3-цепях. Исключение составляет гемоглобин Н, все 4 полипептида которого представлены 3-цепями, идентичными по структуре 3-цепям нормального гемоглобина А . [c.82]

В 1902 г. английский врач А. Е. Гаррод (1857—1936) исследовал вольных, у которых моча темнела при стоянии на воздухе, и обнаружил, что изменение цвета вызвано присутствием в моче гомогентизино-вой кислоты, или 2,5-диоксифенилуксусной кислоты. Он описал это явление как врожденную ошибку обмена веществ . Позднее было установлено, что это результат генетической мутации фермент, который превращает гомогентизиновую кислоту в теле здорового человека в другие вещества, у больных или не синтезируется совсем или, возможно, синтезируется в измененной форме, не обладающей каталитической активностью. В 1949 г. была открыта причина другой генетической болезни— серповидноклеточной анемии, которая обусловлена присутствием в организме мутантного гена, детерминирующего синтез аномальной полипептидной цепи гемоглобина. В -цепи молекулы гемоглобина у больных серповидноклеточной анемией происходит замена одного аминокислотного остатка глутаминовой кислоты на валин, что уже было описано в разд. 15.6. Поскольку появление аномальных молекул гемоглобина влечет за собой болезнь, серповидноклеточная анемия была названа молекулярной болезнью. С 1949 г. обнаружены сотни молекулярных болезней. Для многих из них установлена природа генной мутации и соответствующее изменение в структуре молекулы белка, зависимого от мутировавшего гена. Для ряда таких болезней обнаружение нарушения на молекулярном уровне позволило практически полностью объяснить симптомы заболевания. [c.467]

Кодирование аномального гемоглобина [c.283]

Разрушение солевых мостиков на концах молекулы гемоглобина при оксигенации приводит к другому интересному эффекту. Значения рК N-кoнцeвыx валинов а-субъединиц и гистидинов НС-3 3 субъединиц в дезокси-форме гемоглобина аномально высоки, поскольку остатки этих аминокислот участвуют в образовании солевых мостиков. В окси-форме эти группы не принимают участия в образовании мостиков и их рКа ниже. Если гемоглобин находится в среде с постоянным значением pH, равным 7, то при оксигенации происходит высвобождение протонов. Это явление, получившее название эффект Бора, имеет важное значение, поскольку подкисление раствора гемоглобина способствует стабилизации дезокси-формы. В капиллярах, где парциальное давление кислорода невелико и может накапливаться двуокись углерода и молочная кислота, понижение pH приводит к тому, что оксигемоглобин отдает свой кислород более эффективно. [c.312]

РИС 4-17. Схематическое изображение структуры мономера гемоглобина. На этом рнсунке изображена 5-цепь гемоглобина человека Указаны некоторые различия между данной цепью, а цепью и многлобином Инвариантные аминокислотные остатки заключены в прямоугольные рамки Отмечены также остатки, которые заменены в некоторых аномальных гемоглобинах человека Инвариантные остатки пронумерованы в соответствии с и местоположением в одной из спирао1ен (от А до Н), для остатков, обнаруженных в м тантных гемоглобинах, указаны положения, по которым происходят замещения в а- или 3-цепях [c.305]

У человека было обнаружено свыше 50 аномальных разновидностей гемоглобина. В одной из них остаток глутаминовой кислоты в каждой из р-цепей замеш ен остатком валина. Столь ничтожное, казалось бы, изменение снижает ионный заряд молекулы и степень диссоциации между гемом и глобином. Пониженная полярность облегчает, по-видимому, кристаллизацию несимметричных молекул гемоглобина, не содержащих кислород, заставляя эритроциты принимать несвойственную им форму. Такие эритроциты быстро разрушаются селезенкой, что приводит к гемолитической анемии. Эта молекулярная болезнь (термин введен Л. Полингом) известна под названием серповидноклеточной анемии. [c.493]

Гемоглобин — основной компонент эритроцитов (красных кровяных шариков)—представляет собой белок молекулярного веса около 68 ООО. На примере гемоглобина легко проиллюстрировать важную роль состава и структуры белка для его функции. Так, при незначительном изменении аминокислотного состава гемоглобина (замещение глутаминовой кислоты на валин) свойства этого белка резко нарушаются такой аномальный гемоглобин обусловливает развитие тяжелого наследственного заболевания—серповидноклеточной анемии. [c.483]

Представляет интерес семейство гемоглобинов М. Присутствие такого гемоглобина в крови приводит к серьезным нарушениям выживают только гетерозиготы по данному аномальному признаку. Кровь в этих случаях темная, поскольку железо в половине субъединиц гемоглобина М необратимо окислено до трехвалентного (метгемоглобин). В нормальной крови содержание метгемоглобина не превышает 1%. В норме метгемоглобин восстанавливается специально метгемоглобин-редуктазной системой (дополнение 10-А), тогда как метгемоглобиныМ не восстанавливаются. У всех пяти гемоглобинов М имеются замены в местах, расположенных вблизи гемогруппы. В четырех из них один из гистидинов, связанных с гемом (F-8 или Е-7) либо в а-, либо в. р-субъединице, заменен на тирозин. В пятом валин-67 в р-субъединицах заменен на глутаминовую кислоту. Два гемоглобина М, имеющие замены в а-субъединицах (MBoston и Miwate), заморожены в Т(дезокси)-форме они обладают низким сродством к кислороду и связывают его некооперативно. [c.317]

Названия 1болыиинства аномальных гемоглобинов происходят обычно от названий городов нли больниц, в которых они были впервые обнаружены Сначала эти гемоглобины пытались обозначать разными буквами, однако, когда их число стало настолько большим, что букв уже не хватало, вернулись к старым обозначениям. В тексте и на рис. 4-17 сохранены английские названия, под которыми они фигурируют в научной литературе, чтобы читатель мог точно знать, о каком гемоглобиргё ггдет речь — Прим первв. [c.317]

Строение гемоглобинов. Существует несколько гемоглобинов кроме гемоглобина А нормального взрослого человека и гемоглобина Р зародыша, различают ряд аномальных или патологических ге моглобинов (С, Е, О, Н, I, 8 и т.д.) на основании их поведения при электрофорезе, хроматографии и по отношению к ферментам. [c.433]

Аномальные гемоглобины иллюстрируют возможные последствия случайных мутаций. Однако даже консервативные замены могут привести к серьезным последствиям, как было обнаружено на примере аномального гемоглобина Сиднея [493[, в котором в положении 67 -цепи вместо Val содержится Ala. Замещение двух метиль-ных групп атомами водорода расшатывает группу гема и значительно снижает стабильность белка [494I и тем самым стабильность эритроцита. [c.202]

Для некоторых из анормальных гемоглобинов характерно повышенное или пониженное сродство к кислороду. В окси-НЬА амид-ная группа А5П-102 р-цепи участвует в водородной связи с карб оксильной группой Азр-94 а-цепи, а в дезокси-НЬА такая связь отсутствует. В НЬкапзаз Азп-102 Р-цепи замещен треонином, не способным к образованию водородной связи с Азр-94 а-цепи. Вследствие этого оксигенированная форма НЬкапзаз имеет аномально низкое сродство к кислороду. Для НЬкетрзеу, напротив, характерно необычайно высокое сродство к кислороду, возникающее вслед- [c.559]

Некоторые аномальные гемоглобины связаны с заболеванием метгемоглобинемией. Ре 11) в таких гемоглобинах окислено до Ре(1И), в силу чего эти белки уже не могут функционировать как переносчики кислорода. В связи с этим особенную важность представляют мутации, касающиеся Н15-87 а-цепи или Н15-92 р-цепи, являющихся лигандами железа гема. В HЬrwate Н15-87 в а-цепи замещен на Туг, а в НЬнуае Рагк Туг замещает Н15-92 в р-цепи. В обоих случаях фенольный гидроксил тирозина, по-видимому, образует электростатическую связь с Ре +, стабилизируя тем самьш это валентное состояние. [c.560]

Исследования первичной структуры а- и -цепей гемоглобина способствовали выяснению структуры необычных, так называемых аномальных, гемоглобинов, встречающихся в крови больных гемоглобинопатиями. Иногда развитие болезни, как и изменение пространственной структуры гемоглобина человека, обусловлено заменой лишь одной какой-либо аминокислоты в структуре -цепей (реже а-цепей) гемоглобина (см. главу 2). [c.59]

Большую часть гемоглобина взрослого человека составляет HbAj (96— 98% от общего содержания гемоглобина), в небольшом количестве присутствуют НЬА, (2—3%), а также HbF (менее 1%), которого много в крови новорожденных. У некоторых людей в крови обнаруживаются генетически обусловленные аномальные гемоглобины (см. главу 2), всего описано более 100 типов таких гемоглобинов. Появление в крови аномальных типов гемоглобина нередко приводит к возникновению характерных анемий, которые получили название гемоглобинопатии , или гемоглобинозы . Следует заметить, что в эритроцитах интенсивно протекают гликолиз и пентозофосфатный путь. [c.585]

Полинг и его сотрудники [17] обнаружили различия подвижности 5- и А-гемоглобинов при электрофорезе, что объясняется различием в аминокислотном составе и, тем самым, в числе заряженных групп. Полинг определил болезни гемоглобина как молекулярные. Действительно, Ингрэм [18] показал, что отличие аномальных гемоглобинов от нормального определяется замещением всего лишь одного остатка в белковой цепи, — ведь смысл текста существенно меняется при замене одной буквы . В табл. 2.4 указаны некоторые патогенные замещёния в гемоглобине человека [13, 19]. Сейчас известно около 100 мутантных гемоглобинов человека. [c.78]

Недостаточное поступление витамина в организм внешне проявляется как заболевание пер-нициозная анемия. При этой болезни образуются аномально большие, но хрупкие и бедные гемоглобином эритроциты. Поражаются также слизистая оболочка желудка и центральная нервная система. До открытия роли витамина В12 пернициозная анемия была неизлечимым заболеванием, кончающимся смертью. Теперь известно, что прием кобаламина полностью излечивает этот недуг. Практическая потребность в витамине для нужд медицины и животноводства обеспечивается его промышленным выделением из искусственно выращиваемых грибов. Мировое производство составляет 9—12 т в год. [c.449]

Нормальный гемоглобин Р состоит из двух цепей а и двух цепей у- Первые тождественны цепям а гемоглобина А, в то время как при гидролизе цепей у образуются пептиды, отличающиеся от пептидов, полученных из цепей Р и обладающие гликокольным остатком у аминного конца. Один аномальный гемоглобин зародыша состоит из четырех цепей у. [c.433]

Необычная форма эритроцитов у больных серповидноклеточнои анемией обусловлена присутствием в них аномального гемоглобина. Г емоглобин серповидных клеток получил название гемоглобина 8, тогда как гемоглобин, содержащийся в эритроцитах нормальных взрослых людей, называется гемоглобином А. При дезоксигенации гемоглобин 8 становится нерастворимым и образует пучки трубчатых волокон (рис. 8-21), что совершенно несвойственно гемоглобину А, сохраняющему растворимость и после освобождения кислорода. Именно нерастворимые волокна дезоксигемоглобина 8 приводят к деформации эритроцитов, принимающих серповидную форму. [c.216]

Пентозофосфатный путь активно реализуется и в эритроцитах человека. Образующийся NADPH предохраняет ненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав клеточной мембраны, от аномальных взаимодействий с кислородом, и он же способствует поддержанию нормальной степени окисления атомов железа гемоглобина (Fe ). Существует группа наследственных болезней человека, при которых активность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и некоторых других ферментов пентозофосфатного пути понижена или вообще отсутствует. У таких больных наблюдается патологический гемолиз-разрушение эритроцитов с выделением из них (через поврежденную мембрану) гемоглобина, что приводит к развитию анемии. Состояние резко ухудшается под влиянием некоторых лекарственных препаратов, особенно под влиянием противомалярийного препарата примахина. В Африке и Азии от этих наследственных болезней страдают многие миллионы людей. [c.500]

Перутц и Леман классифицировали многие мутации и установили корреляцию между этими мутациями и изменениями конформаций, а также вызываемыми ими клиническими последствиями. Они обнаружили, например, что замещение находящегося рядом с гемом фенилаланина валиком приводит к тому, что гем вываливается из белка. Такой аномальный гемоглобин известен под названием гемоглобина Торино , а его образование приводит к возникновению анемии. В другом случае, при образовании так называемого гемоглобина Бостона, гистидин, связанный с атомом железа, замещается тирозином. Образование этого мутанта приводит к таким болезням-, как цианоз и метгемоглобинанемия . На основании рентгеноструктурных исследований было высказа- [c.263]

В гл. 1П указывалось, что первичная структура некоторых полипептид-ных гормонов (в частности, вазопрессина и меланоцитстимулирующего гормона) у разных биологических видов не вполне одинакова. Такая же видовая специфичность наблюдается и у белков. Сэнгер и его сотрудники, работая с препаратами инсулина, выделенными от разных видов млекопитающих, во всех случаях обнаружили те или иные вариации либо в А-цепи (на участке, ограниченном дисульфидным мостиком), либо в В-цепи (на ее карбоксильном конце). В препаратах цитохрома с, выделенных от разных видов, также были обнаружены индивидуальные различия, определяющиеся природой аминокислот в ключевом пептидном сегменте. Помимо этих вариаций, обусловленных видовой специфичностью, встречаются также и различия в белках одного и того же вида, возникшие в результате мутаций. Большинство сведений о влиянии мутаций на структуру белка почерпнуто нами из прекрасных работ Ингрэма. Ингрэм и его сотрудники показали, что нормальный гемоглобин взрослого человека и гемоглобин больных таким наследственным заболеванием, как серповидноклеточная анемия, отличаются только тем, что в определенном положении р-цепи остаток глутаминовой кислоты в аномальном гемоглобине заменен валином. (Напомним, что молекула гемоглобина состоит из двух пар идентичных цепей а- и Р-цепей в гемоглобине взрослого человека или а- и у-цепей в гемоглобине плода.) [c.96]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология