Анемия серповидно-клеточная

Установлено, что причина тяжелого наследственного заболевания крови — серповидной клеточной анемии, при которой эритроциты принимают форму серпа, заключается в изменении строе- [c.281]

Следует еще раз подчеркнуть, что нарушение или выпадение любого звена, участвующего в синтезе белка, почти всегда приводит к развитию патологии, причем клинические проявления болезни будут определяться природой и функцией белка, синтез которого оказывается нарушенным (структурный или функциональный белок). Иногда синтезируются так называемые аномальные белки как результат действия мутагенных факторов и соответственно изменения генетического кода (например, гемоглобин при серповидно-клеточной анемии). Последствия этих нарушений могут выражаться в развитии самых разнообразных синдромов или заканчиваться летально. [c.544]

Установление первичной структуры субъединиц молекулы гемоглобина стимулировало исследования по расшифровке структуры так называемых аномальных гемоглобинов. В крови человека в общей сложности открыто около 150 различных типов мутантных гемоглобинов. Появляются мутантные формы гемоглобинов в крови вследствие мутации генов. Обычно мутации делят на 3 класса в соответствии с топографией измененного участка молекулы. Если замена аминокислоты происходит на поверхности молекулы гемоглобина, то это мутация первого класса подобные мутации обычно не сопровождаются развитием тяжелой патологии, и болезнь протекает бессимптомно исключение составляет серповидно-клеточная анемия. При замене аминокислоты вблизи гема нарушается связывание [c.81]

Благодаря использованию клонированных фрагментов удается провести генетическое картирование (т.е. составить генетическую карту организма), установить хромосомную локализацию многих генетических нарушений, вызывающих такие заболевания, как серповидно-клеточная анемия — СКА (11-я хромосома), фенилкетону-рия (12-я хромосома), мышечная дистрофия Дюшенна (Х-хромосома) и др., проводить пренатальную диагностику. [c.91]

Сверхдоминантность может возникать и при взаимодействии доминантного гена с рецессивным аллелем, обладающим в гомозиготном состоянии летальным действием. Известно, что люди, гетерозиготные по гену гемоглобина крови, вызывающему серповидно-клеточную анемию, оказываются более устойчивыми к тропической малярии, чем гомозиготные, как по доминантным, так и по рецессивным генам данной аллельной пары. [c.300]

Ставший классическим пример такой мутации — серповидно-клеточная анемия. Это очень тяжелое наследственное заболевание, вызванное, как совершенно точно установлено, заменой лишь одной аминокислоты в одном белке — гемоглобине. [c.32]

Замена всего одного аминокислотного остатка приводит к очень существенным изменениям физико-химических, а в результате и биохимических свойств гемоглобина. Дети, родившиеся с этой аномалией, в раннем возрасте погибают от серповидно-клеточной анемии. Случаи заболевания серповидно-клеточной анемией широко распространены среди жителей Центральной Африки (подробнее о причинах этого заболевания можно узнать из главы 5). [c.61]

ГЕМОГЛОБИН ПРИ СЕРПОВИДНО-КЛЕТОЧНОЙ АНЕМИИ [c.220]

Классическим примером наследственной гемоглобинопатии является серповидно-клеточная анемия, широко распространенная в странах Южной Америки, Африки и Юго-Восточной Азии. При этой патологии эритроциты в условиях низкого парциального давления кислорода принимают форму серпа (рис. 2.2). Гемоглобин S, как показали Л. Полинг и др., отличается рядом свойств от нормального гемоглобина в частности, после отдачи кислорода в тканях он превращается в плохо растворимую дез-окси-форму и начинает выпадать в осадок в виде веретенообразных кристаллоидов, названных тактоидами. Последние деформируют клетку и приводят к массивному гемолизу. Болезнь протекает остро, и дети, гомозиготные по мутантному гену, часто умирают в раннем возрасте. [c.83]

Серповидно-клеточный признак. Состояние человека при пониженном давлении кислорода, свидетельствующее о серповидно-кле-точном изменении его эритроцитов характерен для гетерозигот по аллелю, ответственному за серповидно-клеточную анемию. [c.1018]

Серповидно-клеточная анемия [c.243]

В исследованиях, связанных с выделением гемоглобина, стали применять новейший метод — электрофорез на бумаге. Электрофорезу при этом подвергается капля крови или плазмы, нанесенная на полоску специальной фильтровальной бумаги. В настоящее время гемоглобин взрослого человека, гемоглобин плода и гемоглобин больных серповидно-клеточной анемией называют соответственно гемоглобин а, / и 8. Кроме того, имеются гемоглобины с, й, е, /г, г и /, обнаруживаемые при различ- [c.392]

Существует также механизм генетической изменчивости, связанный с устойчивостью к некоторым заболеваниям. Известно, что гетерозиготное носительство серповидно-клеточного гемоглобина (HbS) обеспечивает организму человека защиту от малярийного плазмодия (внутриклеточного паразита эритроцитов). Несмотря на то, что гомозиготы по HbS страдают тяжелой анемией и, как правило, погибают в раннем возрасте, носительство гена HbS становится полезным свойством для популяции в целом, и частота мутантного гена может достигать высоких значений в условиях эндемичной малярии. [c.106]

Серповидно-клеточная анемия - заболевание, при котором в крови больного вместо НЬА обнаруживается НЬ8. В его Р-цепи в положении 6 вместо Глу стоит Вал. Наличие на поверхности НЬ8 валина приводит к агрегации молекул дезокси-НЬ8, образованию нерастворимых нитей и деформации эритроцитов, которые часто приобретают форму серпа. [c.25]

Решите задачу. Основная функция белка — гемоглобина А (НЬА) — транспорт кислорода к тканям. Известны множественные формы этого белка с измененными свойствами и функцией, так называемые аномальные гемоглобины. Например, установлено, что гемоглобин 5, обнаруженный в эритроцитах больных серповидно-клеточной анемией (НЬ5), имеет низкую растворимость в условиях низкого парциального давления кислорода (как это имеет место в венозной крови). Это приводит к образованию агрегатов данного белка. Белок теряет свою функцию, выпадает в осадок, а эритроциты приобретают неправильную форму (в виде серпа) и быстрее обычного разрушаются в селезенке. В результате развивается серповидно-клеточная анемия. [c.336]

Революция во взглядах на генофонд человечества началась с открытия необычайной распространенности двух рецессивно-летальных заболеваний — серповидно-клеточной (5) анемии среди негров, средиземноморской анемии (Т) среди итальянцев. Оказалось, что местами до 30-40 % жителей несут в гетерозиготном состоянии тот или иной из этих генов, что в этих районах вероятность брака между носителями превышает 10-15 %, а так как в таких браках четверть потомства — дети, наследующие по гену анемии (8 или Т) и от отца, и от матери, — погибает, то ген анемии должен отметаться отбором. Если же, тем не менее, рецессивно-летальный ген имеет широкое распространение, то он, очевидно, должен давать преимущество в гетерозиготном состоянии (8в). Оказалось, что и африканский ген серповидноклеточной анемии (8) и ген средиземноморской анемии (Т) чрезвычайно распространены именно в районах тропической малярии, а гетерозиготные носители (8 или Т1) гораздо более устойчивы к малярии, чем люди с нормальным генотипом (85 или 10. Механизмы этих форм наследственного иммунитета к малярии, вызвавшие распространение различных мутаций в малярийных зонах, очень разнообразны. [c.193]

Моногенный (менделирующий) признак — наследственный признак (в том числе и болезнь), определяемый одним геном (например, мышечная дистрофия Дюшенна, серповидно-клеточная анемия, муковисцидоз и др.). [c.208]

Однако, если структурные отклонения несовместимы с выполнением белком его функции, а она жизненно важна для клетки (организма), мутация становится патологической и в дальнейшем либо исключается из популяции вместе с нежизнеспособной клеткой (организмом), либо сохраняется, обусловливая наследственную болезнь. В отдельных случаях гетерозиготные носители патологической мутации подвергаются положительному отбору. Примером этого служит ген серповидно-клеточной анемии, который широко распространился в популяциях, проживающих в эндемичных по малярии районах, вследствие большой устойчивости гетерозиготных носителей аномального гена (мутантного аллеля) к малярийному плазмодию. [c.36]

При другом варианте патологического эффекта мутантного гена синтезируется аномальный белок. За этим следуют нарушения той системы (клетки, органа), функции которой обеспечиваются нормальным белком. Эти нарушения первоначально развёртываются на молекулярном уровне. Примером такого варианта патогенеза болезни может быть серповидно-клеточная анемия. В результате замены в кодоне ГУЛ урацила на аденин синтезируется цепь молекулы глобина с глютамином, заменившим валин. Замена одной аминокислоты оказывается достаточной, чтобы изменить функциональные свойства НЬ (по- [c.110]

Рис. 4.2. Мазок крови больного серповидно-клеточной анемией (справа) по сравнению с нормой (слева). Патология серповидные эритроциты, пойкилоцитоз, анизоцитоз, склеенные эритроциты.Пояснения в тексте.

Возможность генетической трансформации клеток млекопитающих впервые продемонстрировал Л. Краус в 1961 г. Он выделил ДНК из костного мозга человека, гомозиготного по уЗ -полипептиду гемоглобина, и обработал этим препаратом культивируемые клетки костного мозга от пациента с серповидно-клеточной анемией ф ). В результате клетки человека приобрели способность продуцировать кроме полипептида и полипептид Однако в данном случае отбор клонов трансформированных клеток бьш значительно затруднен, так как для рассматриваемого признака не найдены условия селекции. [c.339]

Каких изменений в моделях отбор но признаку может потребовать генетика Вот знаменитый пример из генетики человека. Пусть люди, населяющие некоторую территорию, могут быть носителями одного из трех фенотипов (остальными различиями пренебрегаем) больные серповидно клеточной анемией, не доживающие до совершеннолетия люди, не страдающие анемией и легко переносящие малярию (либо не болеющие ей вовсе) не страдающие анемией, но тяжело переносящие малярию. Пусть также эти свойства предопределены от рождения. Если на рассматриваемой территории малярия - частое заболевание, то с точки зрения простейших моделей отбор по признаку должен, казалось бы, оставлять только один фенотип пи малярии, ни анемии. Однако, увы, соответствующий генотип гетерозиготе. [c.106]

ДНК с мутантным р-гло6иновым геном, ответственным за серповидно-клеточную анемию [c.12]

Можно усмотреть аналогию разбиения на основную и факультативную компоненты с разбиением на классическую и балансовую. Балансовая тоже в состоянии играть роль оперативной памяти, в которой происходят испытания новшеств, а классическая - роль долговременной. Так, например, пусть в балансовой компоненте длительное время существует однолокусный гетерозис, как в случае с серповидно клеточной анемией. Тогда один из сценариев дальнейшего развития событий в принципе может выглядеть так. В силу случайных хромосомных перестроек нормальный и мутантный участок ДНК (гены) оказываются сцепленными в одной хромосоме и при этом оба участвуют в синтезе. Носители такого спаренного участка получают все преимущества гетерозигот, которые однако, не отягощены постоянным выщеплением менее жизнеспособных гомозигот - повышенной смертностью потомков. В результате со временем вся популяция будет завоевана новым спаренным геном и он войдет в классическую компоненту. [c.116]

Две фундаментальные цели генной инженерии заключаются в исправлении генетических дефектов, таких как серповидно-клеточная анемия (точечная мутация в гемоглобине), и в добавлении нормальных генов к другим, например включение гена нитроге-назы в хромосомы пшеницы. Сейчас кажется, что реализация таких целей уже в руках исследователя ген инсулина уже включен в бактерию Е. oli [13]. [c.213]

Электрофоретические свойства очень чувствительны к изменениям размеров, формы, числа заряженных групп макромолекулы, которые часто нельзя обнаружить другими методами. Изменения, вызванные старением при хранении растворов, различными химическими воздействиями, небольшие видовые различия и т. д., могут быть легко замечены при фронтальном электрофорезе. Примером является найденное Полингом с сотрудниками различие в полон ении изоэлектрической точки нормального гемоглобина человека и гемоглобина больных серповидно-клеточной анемией (Ар1=0,22). Как показал позднее Ингрэм, это различие вызвано заменой всего одной кислой аминокислоты в белковой макромолекуле на нейтральную (глутаминовой кислоты на валин). [c.63]

Химический дефект при серповидно-клеточной анемии был раскрыт В. Ингремом и сводится к замене единственной аминокислоты, а именно глутаминовой, в 6-м положении с N-конца на валин в 3-цепях молекулы гемоглобина HbS (см. табл. 2.1, рис. 2.2). Это результат мутации в молекуле ДНК, кодирующей синтез 3-цепи гемоглобина. Все остальные аминокислоты располагаются в той же последовательности и в таком же количестве, как и в нормальном гемоглобине НБА [c.83]

Мы рассмотрели самосборку вирусов, где жизненно важным является объединение белковых субъединиц в надмолекулярную структуру (икосаэдр, спираль). Интересно упомянуть о ситуации, когда самосборка белковых единиц в подобную структуру оказывается опасной для жизни. Таким случаем является известная наследственная болезнь - серповидно клеточная анемия, встречающаяся примерно в одном случае на 1(К)00 человек. Гемоглобин в здоровой клетке существует в виде тетрамеров, состоящих из двух идентичных а-цепей и двух идентичных 3-цецей. У больных серповидноклеточной анемией гемоглобин (называемый гемоглобином S в отличие от обычного гемоглобина А) отличается от нормального гемоглобина единственным аминокислотным остатком а-цепи этих двух гемоглобинов одинаковы, а в )3 цепи в гемоглобине S нормальный шестой (начиная с А -конца) аминокислотный остаток — глютаминовая кислота — замещен валином. В отличие от глютаминовой кислоты, в которой имеется кислая A-rpynna A-группа валина является нейтральной. В настоящее время считается, что валин [c.95]

Перутц и др. [32] показали, что гемоглобин 5 из красных кровяных телец больных так называемой серповидно-клеточной анемией является жидкокристаллическим. Эти молекулы отличаются от нормального гемоглобина А замещением лишь одной аминокислоты в последовательности 3-цепи белка. При деоксигенацип этого небольшого отличия оказывается достаточным, чтобы осуществилась самоорганизация молекул гемоглобина в микроскопические трубочки, тогда как молекулы нормального гемоглобина имеют глобулярное строение. Мезогенное поведение микротрубочек приводит к холестерической геометрии [4]. С помощью электронного микроскопа обнаружены ряды параллельных дуг [33], которые, как мы покажем ниже, соответствуют холестерической организа ции. [c.279]

Серповидно-клеточная анемия. Заболевание человека, связанное с нарушением пермтной структуру гемоглобина, которое характерно для гомозигот по аллелю, кодирующему р-цепь гемоглобина. [c.1018]

Если один из сравниваемых белков обладает какими-то отличиями в аминокислотной последовательности определенного участка первичной цепи, то пептидные фрагменты этого участка будут передвигаться по электрохроматографическому полю с иными скоростями (а часто и в ином направлении) по сравнению с фрагментами такого же участка другого белка. В результате первые пептиды займут особое положение на пептидных картах, тогда как фрагменты цз идентичных участков полипептидных цепей займут аналогичные места. Отличия в последовательности, таким образом, будут обнаружены в пятнах, имеющихся на одной электрохроматограмме и не появляющихся на другой. Элюция и количественный аминокислотный анализ лишних пептидных пятен позволяет далее установить наличие специфических для данного белка аминокислот, характеризующих эти фрагменты. В частности, методом пептидных карт для триптического гидролизата удалось выявить особенности структуры различных гемоглобинов. Гемоглобин 5 отличается от нормального гемоглобина А по электрофоретической подвижности и частично замещает последний у больных серповидно-клеточной анемией. Исследования методом пептидных карт позволили локализовать различие в первичной структуре между гемоглобинами А и 5 в одной точке полипептидной цепи [c.82]

В последнем случае возникает такое заболевание, как серповидно-клеточная анемия. Аномальные гемоглобины отличаются от нормального величиной заряда и электрофоретической подвижностью. Физико-химические изменения гемоглобинов сопровождаются на- рущением транспорта кислорода. [c.35]

Идентификация мутации в Р-глобиновом гене, ответственной за серповидно-клеточную анемию, при помощи эндонуклеазного расщепления. Изображены нормальная и мутантная ДНК. Замена той пары оснований, которая обусловливает данное заболевание, приводит к разрушению сайта узнавания для рестриктазы Ос1е. После расщепления с помощью Ое/е1, гель-электрофореза и ДНК-блоттинга с радиоактивным зондом, комплементарным данному участку р-глобинового гена, нормальная ДНК дает две полосы, а мутантная-одну. [c.12]

ДНК-рекомбинантная техника позволяет связывать клинический фенотип непосредственно с изменениями в последовательности ДНК соответствующего гена и его ближайшего окружения. Например, описаны различные изменения последовательности оснований в ДНК, приводящие к Р-талассемии [21]. Они действуют на различных стадиях экспрессии гена предотвращают или замедляют транскрипцию ДНК в предшественник мРНК, нарушают процесс превращения предшественника мРНК в мРНК или преждевременно прерывают трансляцию белка. При серповидной клеточной анемии ген р-глобина производится, но с заменой функционально важной аминокислоты, что выражается в изменении в ДНК последовательности GAG на GTG. [c.66]

Менее ясны механизмы возникновения трансверсий. Одна из причин их возникновения, по-видимому, заключена в механизме репарации. Серповидно-клеточная анемия является ярким примером молекулярной болезни, возникающей из-за наследственного нарушения структуры гемоглобина. У мутантного гена, кодирующего одну из цепей гемоглобина, нарушен всего один нуклеотид, и в матричной РНК происходит замена аденина на урацил (ГАА на ГУА). В результате происходит изменение биохимического фенотипа — в р-цепи гемоглобина глутаминовая кислота замещается на валин. Это замена изменяет поверхность ге-моглобиновой молекулы таким образом, что она вступает в реакцию с соседними молекулами и образует длинные линейные тяжи, деформирующие эритроциты. Приобретая серповидноклеточную форму, эритроциты либо закупоривают мелкие сосуды, либо быстро удаляются из кровообращения. [c.130]

Клиническая картина болезни может зависеть от дозы генов (числа аллелей). Так, гомозиготность (2 аллеля) по аутосомно-доминантным болезням определяет более тяжёлую клиническую картину, а иногда даже и внутриутробную гибель плода (ахондроплазия, синдром Элерса-Данло 1-го типа). Ауто-сомно-рецессивные болезни проявляются в полной мере при условии гомозиготного состояния (2 аллеля) по мутантному аллелю. Однако некоторые признаки заболевания могут проявляться и у гетерозигот (1 аллель, лёгкая форма), они усиливаются до клинической картины болезни при действии провоцирующих факторов. Например, симптомы кислородной недостаточности (при подъёмах на большую высоту) проявляются у гетерозигот по серповидно-клеточной болезни беременность у гетерозигот по р-талассемии приводит к развитию анемии. [c.121]

В качестве примера этой закономерности можно привести факторы распространения аутосомно-рецессивных гемоглобинопатий (серповидно-клеточная анемия, талассемия, аномальные НЬ С, Н, Е) в регионах с высокой заболеваемостью малярией. Малярия гомозигот по гену нормального гемоглобина сокращает жизнь и репродукцию у здоровых лиц. Гомозиготы по мутантным аллелям (больные гемоглобинопатиями) погибают от наследственной болезни, не оставляя потомства. Гетерозиготы выживают, потому что малярийный [c.150]

Классическим примером наследственной устойчивости к биологическим агентам служат гемоглобинопатии (серповидно-клеточная анемия, талассемия) и энзимопатии (недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), при которых малярийный плазмодий не может размножаться у мутантных гомозигот и гетерозигот. В связи с тем что лица с гемоглобинопатиями и недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы устойчивы к малярийному плазмодию, патологические мутации в соответствующих локусах широко распространились в ряде популяций, проживающих в местностях с высокой заболеваемостью малярией (Африка, Греция, Италия, Филиппины, Азербайджан, Узбекистан). [c.237]

Идя от простого к сложному, исследователи прежде всего обратили внимание на ра аботку методов генотерапии ряда хорошо изученных моногенных заболеваний системы гемопоэза, таких как серповидно-клеточная анемия, З-талас-семия, синдром комбинированного иммунного дефицита (СКИД). Для лечения первых дв) заболеваний в организм необходимо ввести правильно функционирующий ген З-глобина, а последнего — ген аденозиндезаминазы. [c.410]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология