Гена дисбаланс

Большинство хромосомных аберраций не нарушает структуры генов, например при трисомии целостность всех генов утроенной хромосомы не нарушается, изменяется лишь их число. Тем не менее при этом наблюдаются резкие нарушения эмбрионального развития. Можно предположить, что в этом случае нарушены механизмы регуляции. Более того, большинство клинических симптомов у больных со структурными аберрациями хромосом, связанными с утратой генетического материала (делеции, кольцевые хромосомы), мало отличается от симптомов при многих трисомиях. Характер большинства из этих симптомов не зависит от локализации структурного дефекта. Логично предположить, что фенотипические отклонения обусловлены скорее дисбалансом экспрессии генов в эмбриогенезе, чем утратой определенных генов. Изучение развития зигот с хромосомными аберрациями может быть полезным для выяснения нормального хода эмбриогенеза. [c.133]

Хромосомные мутации — это структурные изменения отдельных хромосом, как правило, видимые в световом микроскопе. В хромосомную мутацию вовлекается большое число (от десятков до нескольких сотен) генов, что приводит к изменению нормального диплоидного набора. Несмотря на то что хромосомные аберрации, как правило, не изменяют последовательность ДНК в специфических генах, изменение числа копий генов в геноме приводит к генетическому дисбалансу вследствие недостатка или избытка генетического материала. Различают две большие группы хромосомных мутаций внутрихромосомные и межхромосомные (рис. У1.5). [c.102]

Однако биохимическое изучение фенотипа хромосомных болезней пока не привело к пониманию путей патогенеза возникающих вследствие хромосомных аномалий врождённых нарущений морфогенеза в щироком смысле слова. Обнаруженные биохимические отклонения пока трудно связать с фенотипическими характеристиками болезней на органном и системном уровнях. Изменение числа аллелей гена не всегда вызывает пропорциональное изменение продукции соответствующего белка. При хромосомной болезни всегда существенно меняется активность других ферментов или количество белков, гены которых локализованы на не вовлечённой в дисбаланс хромосоме. Ни в одном случае не обнаружено белка-маркёра при хромосомных болезнях. [c.166]

Возможно, трисомия по 16-й хромосоме у мышей хотя бы в некоторых аспектах может служить экспериментальной моделью трисомии-21 у человека, поскольку эти хромосомы частично гомологичны. Фенотипические аномалии, обусловленные хромосомными аберрациями, и регуляция активности генов. Регуляция активности генов в эмбриональном развитии предполагает определенное количественное равновесие продуктов генов, находящихся в разных хромосомах. Эти продукты могут быть ферментами или структурными белками или иметь регуляторную функцию, например могут репрессировать другие гены. Логично предположить, что дисбаланс в количестве генетического материала приведет к нарушениям во взаимодействии генов и, кроме того, повлияет на механизм регуляции эмбрионального развития. В связи с этим отметим, что триплоидия практически не приводит к крупным дефектам на уровне клеток. Нарушение развития при триплоидии является специфической аномалией плаценты (пузырный занос), которая приводит к подавлению газообмена и вызывает неспецифическое голодание плода. При триплоидии относительное количество материала хромосом не изменяется. С другой стороны, при трисомии часть генетического материала присутствует в большем количестве. Если для нормальной регуляции требуется взаимодействие продуктов генов разных хромосом (именно так предполагается, например, в модели Дэвидсона и Бриттена [1019]), то нарушений развития на уровне клеток следует ожидать как раз при трисомии и моносомии, но не при триплоидии. [c.136]

Полуспецифические эффекты при хромосомных болезнях могут быть обусловлены изменением числа генов, и в норме представленных в виде многочисленных копий. К таким генам относятся гены рибосомных и транспортных РНК, гистоновых и рибосомных белков, сократительных белков актина и ту-булина. Эти белки в норме контролируют ключевые этапы метаболизма клетки, процессов её деления, межклеточных взаимодействий. Каковы фенотипические эффекты дисбаланса этой группы генов, как компенсируется их недостаток или избыток, пока неизвестно. [c.166]

Дифференциация кроветворных стволовых клеток по различным путям тонко регулируется большим набором ростовых факторов — цитокинов, продуцируемых клетками стромы костного мозга (моноцитами, лимфоцитами, фиб-робпастами, эндотелиальными клетками). Дисбаланс цитокинов может приводить к патологиям. Например, П. Вонг с соавторами (1989 г.) сконструировали гибридный ретровирус N2-IL3 (см. рис. 14.45) и с его помощью трансдуцировали в клетки костного мозга мыши структурный ген мышиного интерлейкина 3 (IL-3). Провирус N2-IL3 в процессе транскрипции с промотора 5 LTR и альтернативного сплайсинга способен производить мРНК, кодирующую IL-3. У 20-25 % облученных животных, реконструированных такими клетками костного мозга, выявлен миелопролифератив-ный синдром, характеризующийся 10-100-кратным увеличением в крови количества лейкоцитов и гипертрофией селезенки и печени, обусловленной инфильтрацией и пролиферацией миелоидных клеток. Как видим, разработанная методология прижизненной трансдукции генов в организм животных дает уникальную возможность изучать экспрессию целевых ге- [c.411]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология