Механизм антибиотического действия хлорамфеникола

Очень большая практическая значимость хлорамфеникола, естественно, стимулировала интенсивное и всестороннее изучение этого антибиотика, продолжающееся и в настоящее время. За сравнительно короткий срок было опубликовано несколько тысяч работ, касающихся различных сторон биологического действия хлорамфеникола и его применения в медицинской практике. Существует также весьма обширная литература по химии хлорамфеникола и его многочисленных аналогов и производных. Все это заставляет посвятить хлорамфениколу отдельную главу, в которой, однако, основное внимание уделяется чисто химическим вопросам, тогда как вопросы медико-биологического характера рассматриваются более сжато. Поскольку в ряде монографий и обзоров приведена подробная библиография работ, посвященных антибиотической активности, фармакологии, токсикологии, применению хлорамфеникола и механизму его действия, то при изложении всех этих вопросов в настоящей книге мы считали излишним приводить соответствующие ссылки на оригинальную литературу, за исключением некоторых работ последнего времени. [c.338]

Изучение механизма антибиотического действия Механизм хлорамфеникола было начато вскоре после уста-антибиотического новления его строения. К настоящему времени в хло амфени ла результате значительного числа исследований (неоднократно обобщавшихся в ряде обзоров 1266,1294 в этой области достигнут несомненный прогресс, хотя проблема еще далека от окончательного разрешения. Так, некоторые вопросы механизма антибиотического действия хлорамфеникола (выясненные в случае пенициллинов и стрептомицинов на сравнительно ранних этапах исследования) остаются еще совсем неизученными — отсутствуют точные сведения о количестве, месте и характере присоединения хло-рамфеникола к микробной клетке, сравнительно мало исследованы морфологические изменения бактериальных клеток, происходящие при действии этого антибиотика. [c.403]

NH- И ОН-групп, замена последних на водород, алкильные остатки hjui SH-группу и превращение первичной спиртовой группы в карбоксильную или карбалкоксильную [№ 124 (табл. 9) и 1—6, 21, 30, 32 (табл. 10)]. Правда, in vivo 0-ацильные производные антибиотика (табл. 7) могут обладать значительной активностью, но в этом случае антимикробное действие, очевидно, оказывают уже не сами испытуемые вещества, а образующийся при их энзиматическом гидролизе хлорамфеникол (ср. работу 2 ). Можно отметить лишь два типа изменений аминопропандиольной цепи, при которых вещество сохраняет заметную биологическую активность это замена гидроксильных групп на С1 и окисление вторичной оксигруппы в кетонную [№ 230 (табл. 8) и 17 (табл. 10) см. также табл. 8, группа 2]. Однако и эти примеры не противоречат приведенному выше утверждению о высокой специфичности строения алифатической цепи хлорамфеникола, так как атом I сравним с ОН-группой в отношении полярности и эффективного радиуса действия , а переход от хлорамфеникола к соответствующему кетону сопровождается коренным изменением антибиотического спектра (в частности, появлением антифунгальных свойств), что в свою очередь может быть обусловлено изменением механизма действия вещества. [c.398]

Следует кратко остановиться еще на одном вопросе—о сходстве и различии механизма антибиотического действия хлорамфеникола и тетрациклиновых антибиотиков. Общим для них, очевидно, является подавление биосинтеза белков. Однако, несмотря на общее сходство механизмов действия (следствием чего является перекрестная устойчивость микроорганизмов к этим антибиотикам и аддитивность их действия), пути подавления ими синтеза белков, несомненно, различны. Во-первых, хлорамфеникол (в молярных концентрациях) примерно в пять раз слабее тетрациклинов. Во-вторых, тетрациклины, по-видимому, влияют на синтез белков в результате образования прочных внутри-комплексных соединений с ионами двух- и трехвалентных металлов, тогда как хлорамфеникол лищен этой способности. Вероятно, хлорамфеникол и тетрациклины выключают одно и то же звено биосинтеза, подавляя разные стадии процесса образования белков. Так, имеющиеся данныеуказывают, что в присутствии хлорамфеникола синтез белков у бактерий блокируется на промежуточной стадии, в результате чего ими накапливаются сравнительно низкомолекулярные фрагменты. Стафилококки в этих условиях образуют амино-ацил-нуклеотидный комплекс, который после удаления хлорамфеникола используется ими для образования нормальных нуклеопротеинов. Тетрациклины, же, по-видимому, не обладают таким свойством. [c.404]

Напротив, сейчас представляется значительно менее вероятным ранее выдвигавшееся предположение, что активность хлорамфеникол непосредственно связана с подавлением им эстераз. Возможно, что здесь, как и в других случаях угнетения энзиматических реакций, торможение происходит главным образом из-за подавления антибиотиком синтеза соответствующих ферментов. Противоречит фактам и гипотеза о сходстве действия хлорамфеникола и специфической вакцины, так как антибиотик не обладает свойствами анамнестического антигена. Не подтверждаются фактами и неоднократно высказывавшиеся предположения о прямой конкуренции хлорлмфеникола и некоторых аминокислот (фенилаланина, триптофана и др.). Таким образом, мнение о том, что основой антибиотического действия хлорамфеникола является подавление им синтеза белков, представляется в настоящее время наиболее вероятным, однако сам механизм этого процесса пока со-нершенно не выяснен. [c.403]

В литературе имеются сообщения о подавлении одним или несколькими тетрациклинами (обычно в высоких концентрациях) ряда окислительных процессов, например, окисления глюкозы, фруктозы, ксилозы и других сахаров, про.межуточных веществ цикла Кребса, фенилаланина, тирозина и иных аминокислот. Тетрациклины тормозят также процессы фосфорилирования, в частности, включение в нуклеиновые кислоты. Они угнетают сукциндегидразу, маликодегидразу, фумаразу, пептидазы, триптофаназу и другие ферменты. Однако в ряде сшучаев (при изучении адаптивных ферментов окисления лактозы, дезаминаз кишечной флоры крыс и др.) было доказано, что тетрациклины подавляют не действие уже имеющихся ферментов, а процесс их образования. Возможно, что и торможение некоторых других ферментативных реакций также зависит от влияния антибиотиков на синтез соответствующих ферментов. Сильное торможение тетрациклинами биосинтеза белка было обнаружено в опытах с мечеными аминокислотами, причем оказалось, что этот процесс подавляется хлортетрациклином в бактериостатических концентрациях, тогда как для угнетения синтеза нуклеиновых кислот необходимы значительно большие количества антибиотика. Это позволило ряду исследователей сделать вывод, что сущность антибиотического действия тетрациклинов заключается в подавлении ими синтеза белков. Такое предположение хорошо согласуется с высокой эффективностью тетрациклинов в отношении активно размножающихся бактерий и с большим сходством антибиотических свойств тетрациклинов и хлорамфеникола, механизм действия которого также, вероятно, основан на подавлении синтеза белков. [c.252]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология