Антибиотическая активность хлорамфеникола

Антибиотическая активность хлорамфеникола [c.341]

Т а б л и ц а 4 Антибиотическая активность хлорамфеникола [c.342]

Выведение хлорамфеникола из организма происходит довольно быстро, благодаря чему он не накапливается в организме даже после длительного применения. Через 24 часа в организме практически уже не остается антибиотика. У человека более 90% введенного хлорамфеникола выводится с мочой, причем около 10% в неизмененном виде, а около 80% — в виде не имеющих антибиотической активности продуктов обмена (см. стр. 404). Небольшое количество хлорамфеникола (около 3%) выводится у человека с фекальными массами, частью в неизмененном состоянии, а частью в виде продуктов обмена низкая концентрация антибиотика в кале является отрицательным моментом при [c.344]

Антибиотик, образующийся в процессе биосинтеза, является О-трео-формой. Антибиотические свойства хлорамфеникола в большой степени зависят от пространственной конфигурации молекулы. Например, Ь-трео-изомер биологической активностью не обладает. [c.324]

Синтез большого числа близких хлорамфениколу Зависимость соединений позволил осуществить подробное ис-антибиотического следование зависимости между строением и актив-хлорамф еТикола ностью этого антибиотика. Правда, далеко не для от его строения всех полученных аналогов были сообщены результаты биологических испытаний, а часть опубликованных данных представляется недостаточно надежной , но тем не менее в настоящее время уже возможны некоторые обобщающие выводы о причинах и характере влияния иа антибиотическую активность хлорамфеникола отдельных группировок, содержащихся в его молекуле. [c.397]

В 1956 г. американскими учеными были независимо высказаны "2 изложенные выше взгляды относительно поляризующего влияния нит-рофенильного радикала на активность хлорамфеникола . Однако для объяснения выпадающих из общей зависимости случаев американскими исследователями было одновременно высказано предположение 21, что антибиотическая активность хлорамфеникола связана с наличием в его молекуле достаточно большой плоской поверхности, образованной ароматическим радикалом и копланарными с ним группировками боковой цепи (ср." ), и что роль р-заместителя сводится к поддержанию такой копланарности путем стабилизации р-хиноидной резонансной структуры фенильного остатка. Было также отмечено, что ароматический характер заместителя при С] существенен и сам по себе, так как он может облегчать неспецифическое притяжение молекуль. антибиотика к пуриновым и пиримидиновым кольцам нуклеиновых кислот и, таким образом, способствовать экранированию активных центров последних действие антибиотика при этом расценивалось как неконкурентное угнетение бактериального синтеза протеинов (см. следующий раздел). [c.400]

Таким образом, высокая антибиотическая активность хлорамфеникола определяется одновременно тремя факторами 1) строго определенными геометрическими размерами и соответствующей конформацией аминопропандиольной цзпи 2) сильным поляризующим действием р-нитрофенильного радикала, геометрические размеры которого не имеют существенного значения 3) сильным поляризующим действием дихлорацетильного остатка, который должен одновременно удовлетворять и определенным геометрическим требованиям. Поляризующее действие р-нитрофенильного радикала существенно отражается на электронном характере атома С1 алифатической цепи и связанной с этим атомом гидроксильной группы, тогда как поляризующее действие дихлорацетильного остатка сказывается прежде всего на электронном характере атома азота, причем в обоих случаях происходит значительное снижение электронной плотности. Сочетание этих влияний с пространственной сближенностью и доступностью ациламино- и оксигрупп обусловливает сильное взаимодействие молекулы антибиотика со специфическими пептидными группировками некоторых энзимов, что и приводит в конечном итоге к нарушению обмена у микроорганизмов. [c.402]

Антиметаболиты. Химиотерапия заключается в том, чтобы при помощи различных химикалиев (лекарств) разрушить болезнетворный организм, не нанося серьезного вреда организму человека. К химиотерапевтическим агентам относятся и так называемые антиметаболиты, т. е. вещества, подавляющие рост микробов и помогающие тем самым человеческому организму бороться с ними. Считается, что некоторые антибиотики функционируют как антиметаболиты. Антибиотики представляют собой вещества, вырабатываемые определенными микроорганизмами и способные (даже в небольших концентрациях) останавливать рост или даже совсем разрушать другие микроорганизмы. Микроорганизмы с высокой антибиотической активностью обитают главным образом в почве. Были испытаны десятки тысяч образцов почв со всего земного шара на присутствие в них таких микроорганизмов (фиг. 97). В горсти почвы из Нью-Джерси в 1944 г. С. Ваксман выделил штамм акти-номицетов, которые вырабатывают стрептомицин. Хлорамфеникол (хлоромицетин) выделен впервые (в 1947 г.) из другого штамма актиномицетов, который был обнаружен в почве, присланной П. Буркхольдеру из Каракаса (Венесуэла). Еще один штамм актиномицетов, который вырабатывает антибиотик ауреомицин, найден в иле, взятом со дна реки Миссури. В образце индийской почвы найден микроорганизм, вырабатывающий террамицин. [c.353]

Как в случае хлорамфеникола, так и у ряда других менее изученных антибиотиков, было показано, что, как правило, антибиотическая активность находится в очень большой зависимости от строения и конфигурации молекул. В большинстве случаев, в каждой группе веществ возможны лишь сравнительно небольшие изменения отдельных частей молекулы, тогда как любые другие изменения приводят к совершенно неактивным соединениям. Обычно антибиотики очень стереоспецифичны, п их стереоизомеры либо полностьзо, либо в значительной мере лишены активности однако имеются и исключения (усниновая кислота, циклосерин, эудесмин, сезамин и азаринин). [c.36]

Очень большая практическая значимость хлорамфеникола, естественно, стимулировала интенсивное и всестороннее изучение этого антибиотика, продолжающееся и в настоящее время. За сравнительно короткий срок было опубликовано несколько тысяч работ, касающихся различных сторон биологического действия хлорамфеникола и его применения в медицинской практике. Существует также весьма обширная литература по химии хлорамфеникола и его многочисленных аналогов и производных. Все это заставляет посвятить хлорамфениколу отдельную главу, в которой, однако, основное внимание уделяется чисто химическим вопросам, тогда как вопросы медико-биологического характера рассматриваются более сжато. Поскольку в ряде монографий и обзоров приведена подробная библиография работ, посвященных антибиотической активности, фармакологии, токсикологии, применению хлорамфеникола и механизму его действия, то при изложении всех этих вопросов в настоящей книге мы считали излишним приводить соответствующие ссылки на оригинальную литературу, за исключением некоторых работ последнего времени. [c.338]

Хлорамфеникол легко окисляется КМПО4, ЫаВгОз или бромной водой, причем первичным продуктом окисления является кетон (23). Эта реакция была подробно изучена на лищенном антибиотической активности -антиподе антибиотика 2б-1зо лежит в основе важнейших методов его рацемизации, имеющих практическое значение при синтезе хлорамфеникола (см. стр. 371). При каталитическом гидрировании хлорамфеникола в присутствии Р1 происходит восстановление как нит- [c.352]

Большинство соединений, представленных в табл. 6—10, может су-шествовать в виде двух пар диастереоизомэров последние обычно сильно различаются в отношении биологических свойств, вследствие чего при оценке их антибиотической активности необходимо располагать досто-верным и сведениями о пространственном строении испытуемых веществ. В связи с этим особое значение для синтеза аналогов хлорамфеникола имеют те общие методы их получения, которые заведомо приводят к соединениям, соответствующим по конфигурации природному антибиотику. Такие общие методы кратко описываются ниже что касается других, более частных путей синтеза, которые были использованы для получения небольших групп н отдельных аналогов, то они, ввиду их частного характера, специально рассматриваться е будут — сведения о них можно получить из оригинальных работ, цитированных при каждом пз этих аналогов. [c.394]

Аминопропандиольная цепь является в биологическом отношении наиболее специфической частью молекулы хлорамфеникола и любые ее структурные или пространственные изменения вызывают значительное снижение активности или резкое изменение характера действия вещества. Действительно, антипод и оба диастереоизомера антибиотика, а также его структурный изомер, у которого р-нитрофенильный радикал присоединен к Сг алифатической цепи (Л 9 1,3, 4 и 9 в табл. 6), практически не активны . Лишены антибиотической активности и аналоги хлорамфеникола, у которых атомы водорода при С-атомах алифатической цепи замещены алкильными группами [№ 227 (табл. 8), 130 (табл. 9), 8 и 9 (табл. 10)]. К потере антибиотических свойств in vitro приводят также алкилирование или ацилирование [c.397]

Учитывая высокую специфичность строения аминопропандиольной цепи хлорамфеникола, естественно прийти к выводу, что эта часть молекулы антибиотика служит для его связывания с активными центрами энзимов, необходимых для нормальной жизнедеятельности микроорганизмов. Впервые к этому заключению пришла в 1952 г. группа английских исследователей 9 7, считавших, что в результате именно такого взаимодействия хлорамфеникола с микробными клетками происходит нарушение нормального обмена последних. В развитие своей гипотезы указанные исследователи высказали также ряд дальнейших соображений о зависимости между строением и антибиотическим действием хлорамфеникола, но эти выводы были ими сделаны на основании ошибочных данных о неактивности некоторых его аналогов (см. примечание на стр. 397) н неправильной пространственной модели антибиотика . [c.398]

Напротив, сейчас представляется значительно менее вероятным ранее выдвигавшееся предположение, что активность хлорамфеникол непосредственно связана с подавлением им эстераз. Возможно, что здесь, как и в других случаях угнетения энзиматических реакций, торможение происходит главным образом из-за подавления антибиотиком синтеза соответствующих ферментов. Противоречит фактам и гипотеза о сходстве действия хлорамфеникола и специфической вакцины, так как антибиотик не обладает свойствами анамнестического антигена. Не подтверждаются фактами и неоднократно высказывавшиеся предположения о прямой конкуренции хлорлмфеникола и некоторых аминокислот (фенилаланина, триптофана и др.). Таким образом, мнение о том, что основой антибиотического действия хлорамфеникола является подавление им синтеза белков, представляется в настоящее время наиболее вероятным, однако сам механизм этого процесса пока со-нершенно не выяснен. [c.403]

Пол> чениг антибиотических веществ в промышлеямых условиях осуществляется в основном в результате биологического синтеза или путем хи.мической модификации полученных в процессе биосинтеза молекул этих физиологически активных соединений. И лишь единичные антибиотики (например, хлорамфеникол) получают химическим синтезом [18]. [c.76]

Для того чтобы антибиотическое вещество могло быть применено в медицинской практике, необходима совокупность высокой антибактериальной активности и отсутствие токсического действия по отношению к макроорганизму. Из большого числа выделенных и изученных антибиотических веществ этому важнейшему требованию удовлетворяют очень немногие соединения. В настоящее время наиболее широкое применение в качестве лекарственных средств получили следующие антибиотики пенициллин, стрептомицин, грамицидин, грамицидин С, хлоро-мицетин (левомицетин, синтомицин, хлорамфеникол), ауреомицин, тер-рамицин. [c.477]

В литературе имеются сообщения о подавлении одним или несколькими тетрациклинами (обычно в высоких концентрациях) ряда окислительных процессов, например, окисления глюкозы, фруктозы, ксилозы и других сахаров, про.межуточных веществ цикла Кребса, фенилаланина, тирозина и иных аминокислот. Тетрациклины тормозят также процессы фосфорилирования, в частности, включение в нуклеиновые кислоты. Они угнетают сукциндегидразу, маликодегидразу, фумаразу, пептидазы, триптофаназу и другие ферменты. Однако в ряде сшучаев (при изучении адаптивных ферментов окисления лактозы, дезаминаз кишечной флоры крыс и др.) было доказано, что тетрациклины подавляют не действие уже имеющихся ферментов, а процесс их образования. Возможно, что и торможение некоторых других ферментативных реакций также зависит от влияния антибиотиков на синтез соответствующих ферментов. Сильное торможение тетрациклинами биосинтеза белка было обнаружено в опытах с мечеными аминокислотами, причем оказалось, что этот процесс подавляется хлортетрациклином в бактериостатических концентрациях, тогда как для угнетения синтеза нуклеиновых кислот необходимы значительно большие количества антибиотика. Это позволило ряду исследователей сделать вывод, что сущность антибиотического действия тетрациклинов заключается в подавлении ими синтеза белков. Такое предположение хорошо согласуется с высокой эффективностью тетрациклинов в отношении активно размножающихся бактерий и с большим сходством антибиотических свойств тетрациклинов и хлорамфеникола, механизм действия которого также, вероятно, основан на подавлении синтеза белков. [c.252]

NH- И ОН-групп, замена последних на водород, алкильные остатки hjui SH-группу и превращение первичной спиртовой группы в карбоксильную или карбалкоксильную [№ 124 (табл. 9) и 1—6, 21, 30, 32 (табл. 10)]. Правда, in vivo 0-ацильные производные антибиотика (табл. 7) могут обладать значительной активностью, но в этом случае антимикробное действие, очевидно, оказывают уже не сами испытуемые вещества, а образующийся при их энзиматическом гидролизе хлорамфеникол (ср. работу 2 ). Можно отметить лишь два типа изменений аминопропандиольной цепи, при которых вещество сохраняет заметную биологическую активность это замена гидроксильных групп на С1 и окисление вторичной оксигруппы в кетонную [№ 230 (табл. 8) и 17 (табл. 10) см. также табл. 8, группа 2]. Однако и эти примеры не противоречат приведенному выше утверждению о высокой специфичности строения алифатической цепи хлорамфеникола, так как атом I сравним с ОН-группой в отношении полярности и эффективного радиуса действия , а переход от хлорамфеникола к соответствующему кетону сопровождается коренным изменением антибиотического спектра (в частности, появлением антифунгальных свойств), что в свою очередь может быть обусловлено изменением механизма действия вещества. [c.398]

Изложенная гипотеза американских исследователей удовлетворительно согласуется с тем фактом, что фенильный аналог хлорамфеникола, в отличие от циклогексильного (№ 3 и 6 в табл. 8) , еще обладает некоторыми антибиотическими свойствами кроме того, ее как будто подтверждает значительная активность р-нитро-о-оксифенилкето-на (132) (№ 201 в табл. 8), у которого прочная водородная связь [c.400]

Основные белки, протамины, гистоныи некоторые другие биологически активные соединения (этилендиамин-тетраацетат, лизоцим) при совместном применении с антибиотиками (стрептомицином, хлорамфениколом, тетрациклином, эритромицином) способны повышать чувствительность штаммов Е. oli, S. aureus к антибиотическим веществам и ингибировать передачу лекарственной устойчивости при конъюгации. [c.461]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология