Пептидные антибиотики синтез

Рис. 2,3. Ферментативный синтез пептидного антибиотика грамицидина S по

Большинство пептидных антибиотиков имеет циклическую структуру, которая может содержать помимо пептидной сложноэфирную и другие виды химических связей. Циклическое строение, а также наличие в молекуле D-аминокислот и других небелковых элементов придает таким антибиотикам высокую устойчивость к протеолитическим ферментам. Часто сложная структура препятствует широкому использованию химического синтеза. Из-за высокой токсичности систематическое применение находят лишь отдельные пептидные антибиотики. [c.297]

Уникальность химического состава клеточной стенки прокариот, ее отличие от таковой эукариот сделали возможным создание и применение лекарственных препаратов, специфически действующих только на прокариотную клеточную стенку. На этом основано действие пенициллина и некоторых других антибиотиков, подавляющих разные этапы синтеза пептидогликана. Пенициллин, например, ингибирует образование связей между пептидными хвостами на этапе сшивания полимера, происходящего в клеточной стенке в процессе роста прокариотной клетки (см. рис. 7). [c.36]

Растворимая ферментная система, ответственная за синтез этого антибиотика, состоит из крупного белка с мол. весом 280 000, который активирует аминокислоты в виде аминоациладенилатов и переносит их на тиоловые группы молекул 4 -фосфопантетеина, ковалентно связанные с ферментом [26, 27]. Таким образом, обеспечивается связывание четырех аминокислот, а именно пролина, валина, орнитина (орнитин см. на рис. 14-2) и лейцина. Активацию фенилаланина обеспечивает другой фермент (мол. вес. 100 000). Формирование полимера инициируется, вероятно, активированным фенилаланином ) и осуществляется аналогично тому, как это имеет место в процессе удлинения цепи жирных кислот (разд. Г,6). Инициация происходит в то время, когда аминогруппа активированного фенилаланина (на втором ферменте) атакует ацильную группу аминоацилтиоэфира, при помощи которой удерживается активированный пролин. Затем свободная иминогруппа пролина атакует активированный валин и т. д., в результате чего образуется пентапептид. После этого две молекулы пентапептида связываются друг с другом, и процесс образования антибиотика завершается замыканием цикла. Последовательность аминокислот в антибиотике строго специфична, и замечательным является тот факт, что эта сравнительно небольшая ферментная система оказывается способной осуществлять все стадии процесса в требуемой последовательности. Аналогичным путем синтезируются также и некоторые другие пептидные антибиотики — тироциди-ны и полимиксины. [c.491]

Пептидные антибиотики, подавляющие синтез и функционирование нуклеиновых кислот [c.299]

В группе пептидных антибиотиков наблюдается значительное структурное различие, тем не менее появляется все больше доводов в пользу того, что пептидные связи здесь создаются подобно тому, как это происходит при синтезе грамицидина. Поэтому результаты приведенных выше работ имеют как теоретическое, так и прикладное значение для производства других пептидных антибиотиков. [c.298]

Как действуют антибиотики Некоторые, подобно пенициллину, блокируют работу определенных ферментов (дополнение 7-Г). Пептидные антибиотики (разд. Б.2.в) часто образуют комплексы с ионами металлов и нарушают, по-видимому, регуляцию ионной проницаемости в мембранах бактерий. Полиеновые антибиотики влияют на транспорт протонов и ионов в мембранах грибов. Тетрациклины, так же как многие другие антибиотики, нарушают непосредственно синтез белка (гл. 15, разд. В.2з). Некоторые другие антибио- [c.367]

Связанный фосфопантетеин обнаружен также в цитрат-расщепляю-щем ферменте [уравнение (7-72)] и в ферментах, участвующих в синтезе пептидных антибиотиков (гл. 11, раздел Д, 1,а). [c.193]

Использованию ферментов в качестве катализаторов для реакции соединения пептидов и в настоящее время уделяется большое внимание. Катализ образовании пептидов при биосинтезе белка осуществляет фермент перти-дилтрансфераза. Так как этот фермент взаимодействует с протеиногенными аминокислотами независимо от природы боковой цепи, теоретически он представляет собой идеальный катализатор для реакций целенаправленного синтеза пептидов. Пептидилтрансфераза в сложной рибосомной системе структурно тесно связана со всеми другими составляющими, кроме того, на стадии элонгации во время биосинтеза белка одновременно действуют также другие факторы. Поэтому вероятность того, что выделенный из естественной среды фермент вообще будет способен к катализу реакции синтеза пептидов, очень мала. Никакого выхода в практику пептидного синтеза не получил также изученный Липманном механизм биосинтеза пептидных антибиотиков, который проходит с участием определенных ферментов. [c.166]

Триптофан содержится во многих растительных и животных белках, а также в некоторых пептидных гормонах, например в АКТГ, а- и Р МСГ и глюкагоне, и в пептидных антибиотиках, например в тироцидине В весьма своеобразно включен остаток триптофана в молекулу фаллоидина. Наличие индольного ядра является причиной высокой реакционной способности триптофана, и синтез триптофансодержащих пептидов часто сопровождается нежелательными побочными процессами. [c.204]

Биологическое действие актиномицинов основано иа образовании комплексного соединения с ДНК (рис. 2-46), при этом подавляется ДНК-эависимый синтез РНК (транскрипция). Уже одна молекула актиномицина, приходящаяся на 1000 пар оснований, приводит к 50"/о-ному ингибированию синтеза мРНК. Более высокая концентрация актиномицина подавляет также репликацию ДНК. Из того что актиномицины в противоположность пенициллинам не имеют принципиального различия в действии на бактериальные клетки и клетки инфицированного организма-хозиина, неизбежно следует высокая токсичность этих пептидных антибиотиков. Цитостатическую активность актиномицинов используют при исследованиях в области клеточной биологии. [c.301]

Этим методом удалось показать, что С-концевой Leu в синтетическом октапептиде содержит > 10% о-энантиомера, в то время как неконцевой Leu содержит только 1,1%. Причина этого — рацемизация С-концевого Leu при использовании твердофазного синтеза. Совершенно ясно, что этот метод секвенаторного хирального аминокислотного анализа является весьма перспективным. В дальнейшем его, вероятно, можно будет использовать дл, структурного анализа пептидных антибиотиков и родственных природных продуктов. [c.185]

Недавние обширные биосинтетические исследования [40—43] указывают на то, что механизм образования пептидных антибиотиков резко отличается от механизма синтеза белка. Появился новый, нерибосомальный механизм соединения аминокислот, последовательность которых определяется белковым шаблоном, и он был подробно изучен на примере многих пептидных антибиотиков, включая грамицидин, тироцидин и бацитрацин. [c.296]

Синтез пептидов, содержащих фенилаланин, не представляет особых трудностей (см., например, [774, 775, 1114, 2368]). Фенилаланин наряду с глицином и аланином является именно той стандартной аминокислотой, на которой проверяли новые защитные группы, методы синтеза пептидов и степень рацемизации. С этой целью часто используют bo-Gly-L-Phe-Gly-OEt (см. главу X, А, 1, б). Фенилаланинсодержащие пептиды также неоднократно синтезировали для изучения специфического расщепления амидной связи фенилаланил—аминоацил химотрип-сином. Фенилаланин очень часто встречается в природных биологически активных полипептидах. Интересно, что о-изомер также входит в состав многих пептидных антибиотиков. Пептиды, содержащие один остаток фенилаланина, поглощают в ультрафиолетовой области с е=187 это иногда облегчает определение молекулярного веса пептидов [2389, 2393]. [c.194]

По своему химическому поведению лизин и орнитин настолько близки, что методы работы с лизином можно перенести на орнитин практически во всех случаях без каких-либо осложнений. Основным источником сведений по химии пептидов, содержащих орнитин, служат работы по синтезу пептидных антибиотиков, в состав которых входит эта аминокислота. Грамицидин С и тироцидины А и В содержат ь-орнитин в состав молекулы бацитрацина входит о-орнитин. [c.215]

Известно, что реакции поликонденсации пептидных тиоэфиров протекают в клетках бактерий и низших эукариот при синтезе пептидов (в частности, пептидных антибиотиков) с участием специфических пептидных синтетаз. Подобный нерибосомальный синтез олигопептидов считается самым эволюционно древним способом пептидной самозащиты, поскольку такие пептиды содержат некодируемые D-аминокислоты и проявляют повышенное сродство к фос-фолипидным структурам клеточных мембран. Именно эти свойства позволяют им активно участвовать в нарушении мембранной проницаемости и проявлять антибиотический эффект по отношению к клеткам-конкурентам (Biote hnology of antibioti s, 1997). [c.53]

Избыток ионов аммония в среде меняет клеточную дифференциацию продуцента цефалоспорина С. У этого организма синтез щелочных экзопротеаз, пептидного антибиотика и конидиогенез контролируется единым механизмом — азотометаболитной репрессией. [c.365]

Определение аминокислот всегда представляло исключительно важную задачу биохимии ввиду того, что эти соединения играют роль кирпичиков при построении пептидов и белков. Широко применяемый, основанный на ионной хроматографии и теперь уже ставший классическим метод Мура и Штейна [1] не позволяет провести различие между энантиомерами. Между тем в хиральном аминокислотном анализе ощущается явная потребность так, например, в пептидном синтезе решающее значение может иметь оптическая чистота исходного материала, а результаты стереохимического анализа могут искажаться из-за рацемизации. Другой областью применения дгырдльного аминокислотного анализа является определение строения многих микробиологических продуктов, таких как полипептидные антибиотики, в состав которых входят о-аминокислоты, не обнаруженные у млекопитающих [2]. [c.173]

Синтез и исследование аналогов природных аминокислот были начаты в середине 40-х годов XX столетия в связи с развитием концепции об антиметаболитах и изучением структур природных пептидных антибиотиков. Установление структур многих биологически активных пептидов (гормонов, кининов, токсинов, нейро- и иммунопептидов), их практическое применение как в научных исследованиях в качестве биохимических реактивов, так и в медицине и ветеринарии в качестве лекарственных препаратов и биостимуляторов послужили дальнейшим мощным стимулом для синтеза неприродных вариантов аминокислот и аналогов биологически активных пептидов на их основе. Такие аналоги во многих случаях выгодно отличаются от природных пептидов измененным метаболизмом и спектром биологического действия, более высокой активностью, более пролонгированным периодом действия в живых организмах. Некоторые неприродные аминокислоты нашли применение в медицине как лекарственные препараты, ингибиторы ферментов, компоненты различных лекарственных форм препаратов. Синтез и изучение свойств неприродных вариантов аминокислот — в настоящее время важное направление исследований в области биоорганической химии. [c.5]

В некоторых микроорганизмах синтез пептидной связи происходит по более простому, примитивному, механизму. В этом случае пептидный синтез идет очень эффективно, хотя и в отсутствие высокоупорядоченного синтезирующего аппарата, обеспечиваемого структурами рибосомы и тРНК. Поэтому таким путем синтезируются лишь короткие белки (полипептиды), например грамицидин S [5]. Грамицидин S считается интересным антибиотиком по нескольким причинам. Во-первых, он содержит фенилаланин в D-конфигурации. d-Аминокислоты встречаются в природе очень редко, а в белках присутствуют только ь-аминокислоты. Во-вторых, грамицидин S содержит аминокислоту орнитин, которая обычно не входит в состав белков. [c.61]

Многие пептиды являются гормонами. Так, например, присутствующие в гипофизе гормоны окситоцин и вазопрессин состоят из девяти аминокислотных остатков, т. е. относятся к нанопептидам. Первый влияет на протекание родов у женщин и образование молока, второй контролирует водный обмен в организме. Инсулин, вырабатываемый поджелудочной железой, контролирует метаболизм сахаридов, и его недостаток приводит к диабету. Инсулин состоит из двух цепей, одна из которых содержит 21, а другая — 30 аминокислотных остатков. Цепи соединены серными мостиками —5—5—, которые образуются при окислении групп 5Н двух цистеиновых остатков (при этом получается остаток аминокислоты цистина). Структура инсулина точно известна, и он был синтезирован. Другой пептидный гормон, адренокортикотропный гормон (АКТГ), регулирует синтез стероидных гормонов в коре надпочечников, а соматотропин контролирует рост. Оба этих гормона вырабатываются передней долей гипофиза. К гормонам, образующимся в пищеварительном тракте, относятся, например, секретин и гастрин. Среди пептидов имеются и антибиотики, например бацитрацин (составная часть фрамикоина). [c.191]

В области синтеза белковых веществ за последние годы достигнуты блестящие результаты. Помимо полного синтеза антибиотика грамици дина синтезирован инсулин, осуществлен полный синтез фермента рибо-нуклеазы А. Синтезированный фермент имеет 78% активности природного фермента. Синтезирован пептидный фрагмент фермента N-aцeтил-глюкозаминидазы — лизоцима, структура которого была полностью установлена ранее (см. рис. 56). Синтезированный пептидный фрагмент, проявляет до 25% активности природного лизоцима. [c.377]

Стратегия синтеза депсипептидов предусматривает, как правило, сначала создание сложноэфирных связей, а затем соединение полученных блоков путем образования амидных связей. Такой подход более рационален, особенно при получении регулярных депсипептидов, так как для создания амидных связей можно использовать практически любой из обычных методов пептидного синтеза. Часто для этих целей применяется высокоэффективный хлорангидридный метод, причем при соблюдении соответствующих условий удается избежать рацемизации. С помощью указанных методов синтезированы депсипептидные антибиотики — валиномицин, энниатины и множество их аналогов (М. М. Шемякин, Ю. А. Овчинников с сотр., 1962— 1977). [c.155]

Б. X. тесно связана с практич. задачами медицины в с. х-ва (синтез витаминов, гормонов, антибиотиков и др. лек. ср-в, стимуляторов роста растений и регуляторов поведения животных я насекомых), хим., пищ., микробиол. пром-сти. В результате сочетания мегодов Б. х. и генной инженерии стала возможным практич. решение проблемы получения сложных биологически важных в-в белково-пептидной природы, включая такие высокомол. соед., как инулин человека, интерферон, гормон 1юста человека, в Шемякин М. М., Журнал Всесоюзного химического общества им. Д. И. Менделеева , 1971, т. 16, № 2, с. 122—44 Оа- [c.75]

Основные научные работы посвящены синтетической органической химии. Совместно с американским химиком У. Бахманом предложил (1941) новый промышленный метод производства важного взрывчатого вещества — циклотрн-метилентринитрамина (циклонита). Разработал (1955—1958) широко используемый карбодиимидный метод синтеза пептидов. Предложил (1962) применять основания Шиффа в качестве защитных производных в пептидном синтезе. Осуществил (1957) синтез пенициллина с выходом на последней стадии 12%. Исследовал структуру ряда антибиотиков, в частности этами-цина, терроевой кислоты (1958), теломицина (1963), а также при- [c.574]

В мягких условиях [100]. Эти реагенты особенно полезны в пептидном синтезе и для превращения са-гидроксикарбоновых кислот в макроциклические лактоны в нейтральных апротонных условиях. Последняя реакция подробно изучена Кори [101], который показал, что первоначальным продуктом является 8-(пиридил-2)-тиокарбоксилат (60), далее циклизующийся в макроциклический лактон (уравнения 92, 93). Эта реакция успешно использовалась им в синтезе макролидных антибиотиков, например брефельдина [c.634]

До настоящего времени N-метиламинокислоты не найдены в составе пептидных гормонов и белков. Они, однако, имеют большое значение в изучении многих антибиотиков пептидной природы. Систематическое исследование синтеза пептидов, содержащих остатки N-метиламинокислот, не проводилось. Тем не менее получено несколько пептидов с N-метиламинокисло-тами, главным образом с N-метилглицином (саркозином). Такие пептиды применялись для изучения специфичности и механизма действия различных протеаз (см., например, [207, 1114, 2146, 2606]) и ряда вопросов, связанных с вторичной структурой и ее влиянием на биологическую активность. Эти же причины побудили синтезировать ряд аналогов биологически активных пептидов с N-метиламинокислотами [469, 1079, 1160, 1525]. [c.197]

Аспарагиновая кислота входит в состав белков и биологически активных полипептидов в виде остатка собственно аспарагиновой кислоты (аспартил) и р-амида аспарагиновой кислоты (аспарагинил). р-МСГ, АКТГ, глюкагон, ангиотензины и эледоизин содержат один или несколько остатков аспарагиновой кислоты в молекулах окситоцина, вазопрессина, инсулина и тироцидинов А и В имеются остатки аспарагинила. В бацитрацине пептидные связи образованы с участием обеих карбоксильных групп остатка аспарагиновой кислоты кроме того, в молекулу этого антибиотика входит остаток о-аспарагина. Аспарагин очень часто использовали в синтезах различных природных полипептидов, так как при работе с ним удается избежать многих затруднений, возникающих в ходе синтеза соответствующих аспартилсодержащих пептидов. [c.261]

Полипептиды. Понятие о пептидной связи. Проблема синтеза пептидной связи. Защита аминогруппы, методы удаления защитных групп. Активирование карбоксильной группы для образования пептидной связи. Полуавтоматический метод Мерифилда. Аминокислотные анализаторы. Антибиотики — полипептиды. [c.188]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология