Мутации со в генах иммуноглобулинов

Эгот же этап характеризуется синтезом ц-цепей и их экспрессией на поверхности клетки. В ситуации, когда имеется мутация гена для ц-цепи иммуноглобулина, препятствующая выходу тяжелой цепи на клеточную поверхность, развитие заканчивается на этапе пре-В-клеток. Вероятно, сам факт присутствия ц-цепи на клеточной поверхности является сигналом к началу синтеза легких цепей. [c.194]

После антигенной стимуляции в генах легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов происходят точечные соматические мутации. Гены Т-клеточных рецепторов при этом не подвергаются изменениям. [c.129]

Таким образом, вопрос сводится к тому, может ли быть число пространственных комбинаций аминокислот в участках узнавания достаточно большим. По современным оценкам, число типов различных специфических антител выражается цифрой порядка 10 —10 . Такое число комбинаций аминокислот может быть обеспечено действием трех факторов множественностью генов, определяющих последовательности аминокислот в узнающих участках полипептидных цепей иммуноглобулинов (эта множественность может быть разумной — примерно 100 генов для каждой из двух полипептидных цепей, образующих центр узнавания ) возможностью независимого объединения по два ста вариантов каждой из двух цепей, что дает уже 10 комбинаций ускоренным процессом соматических мутаций в ходе первоначальной пролиферации В-клеток, в результате чего число комбинаций аминокислот может увеличиться еще на 3—4 порядка. В крови человека циркулирует около 10" антител. Следовательно, на долю каждого из предполагаемых 10 различных их типов приходится в среднем еще по 10 молекул. [c.95]

В пре-В-клетках периодически инициируются попытки рекомбинации D- и J-сегментов, а затем V-сегмента для получения функционального V-D-J-гена тяжелой цепи, который транскрибируется вместе с Ср- и Сб-генами и транслируется в ц- и 5-цепи мембраносвязанных Ig. В свою очередь ц-цепи индуцируют рекомбинации в локусах легких цепей. Клетка пытается создать функциональные цепи, используя локусы то материнской, то отцовской хромосомы, пока не достигнет успеха или не кончатся неперестроенные наборы генных сегментов. Невозможность синтеза функционального иммуноглобулина приводит к устранению данного клона В-клеток. Зрелые В-клетки экспрессируют мембраносвязанные IgM и IgD. После первичной антигенной стимуляции эти клетки способны синтезировать секретируемый IgM после иммунизации Т-за-висимым антигеном В-клетки могут с помощью Т-клеток переключаться на синтез IgG, IgA или IgE. На этой стадии часто возникают соматические мутации V-re-нов. [c.145]

Именно такой путь и рассматривается в предлагаемой книге в качестве объяснения наблюдаемой изменчивости иммуноглобулинов и их эволюции. Согласно предлагаемой гипотезе соматического отбора, соматические мутации вариабельных генов иммуноглобулинового локуса, обеспечивающие быстрый адаптивный ответ организма — производство антител, успешных в борьбе с инфекцией, — могут встраиваться в гаметы и передаваться потомкам, обусловливая их врожденный иммунитет к данному агенту. [c.7]

Переключение изотипа, весьма существенное для созревания иммунного ответа, могут предварять или сопровождать соматические мутации генов иммуноглобулинов. Вначале полностью транскрибируется весь отрезок ДНК, включающий рекомбинированный Ун-ген, а также Сц- и С5-гены затем из первичного транскрипта в результате дифференциального сплайсинга могут образоваться молекулы мРНК двух разных типов [c.142]

Однако еще оставался без ответа вопрос об источниках разнообразия антител. Теоретическое допущение о существовании своего особого гена для антител каждой из множества специфичностей немедленно открыло другую проблему. Половина аминокислотной последовательности любой легкой и четверть любой тяжелой цепи иммуноглобулинов всегда вариабельна, а остальная часть константна. Каким образом в случае предполагаемого множества генов антител возможно сохранение неизменной последовательности в константных областях иммуноглобулиновых цепей На этот вопрос ответили Драйер и Беннетт, предположив, что вариабельные и константные области кодируются отдельными генами, причем существует множество генов для вариабельных (V) и один или весьма ограниченное число генов для константных (С) областей. Теперь оставалось только объяснить источник многообразия вариабельных областей Основой для этого стала идея соматического мутагенеза, согласно которой из относительно небольшого числа гаметных генов (гены зародышевой линии) в течение жизни индивида возникает множество модифицированных, т. е. подвергшихся мутациям генов. Кроме того, было высказано предположение, что полный У-ген может появляться в результате рекомбинации ряда генных сегментов. При разрезании и соединении фрагментов ДНК между ними могут встраиваться добавочные нуклеотиды, создавая дополнительную вариабельность, названную N-peгиoнaльнoй, поскольку новая нуклетидная последовательность отличается от гаметной. Вместо мутаций источником разнообразия вариабельных областей могла бы служить, как предполагалось, генная конверсия с участием набора [c.130]

В первой из трех глав части III (гл. 8) приведены данные о структуре генов эукариот и современные представления о механизме их экспрессии, в частности сведения о сложных сигналах регуляции транскрипции, а также о происхождении, локализации и структуре ингронов и тех механизмах, с помощью которых интроны удаляются из первичных транскриптов при сплайсинге. Очень существенным здесь явилось применение обратной генетики-введение специфических мутаций в определенные сегменты ДНК и последующий анализ структурно-функциональных взаимоотношений в генах эукариот. В гл. 9 основное внимание сосредоточено на организации сложных эукариотических геномов. Рассмотрено расположение генов и других элементов в молекуле ДНК, в частности в центромерных и теломерных областях. Красной нитью через всю главу проходит концепция генома как летописи эволюционной истории. В заключение дано описание геномов внутриклеточных орга-нелл-митохондрий и хлоропластов. В гл. 10 представлены механизмы случайных и неслучайных перестроек геномной ДНК. Речь идет об амплификациях, делециях и транспозициях—как неза-нрограммнрованных и приводящих к мутагенезу, так и запрограммированных в геноме и осуществляющих точную регуляцию генной экспрессии, например изменение типов спаривания у дрожжей и образование генов иммуноглобулинов. [c.7]

Недавно было показано, что в генах У-области и поблизости от них происходят соматические мутации вероятно, это увеличивает число разных антител по крайней мере в 10-100 раз. Механизмы, благодаря которым мутации возникают именно здесь, неизвестны. Однако было обнаружено, что мутации встречаются гораздо чаще в антителах IgG и IgA, чем в кодируемых тем же Ун-геном антителах IgM. Это, пожалуй, неудивительно, так как молекулы IgM вырабатываются на ранних стадиях иммунного ответа, а IgG и IgA появляются относительно поздно. Поэтому В-клетки, переключившиеся с IgM на IgG или IgA (см. разд. 17.4.7), как правило, претерпели большее число делений, чем В-клетки, продолжающие вырабатывать IgM, и поэтому, скорее всего, накопили больше мутаций. С другой стороны, может сущестювать механизм, повышающий частоту мутирования У-генов после того, как произойдет переключение с IgM на иммуноглобулины других классов. Как бы то ни было, изменение антиген-связывающих учаегков в результате соматических [c.40]

Некоторые псевдогены имеют в целом такую же структуру, как и функционально активные гены, с обычным расположением последовательностей, соответствующих экзонам и интронам. Они становятся неактивными в результате мутаций, нарушающих одну или все стадии экспрессии гена. Эти изменения могут проявляться в виде нарушения инициирования транскрипции, препятствовать осуществлению сплайсинга на границах экзон—интрон или приводить к преждевременному терминированию трансляции. Обычно псевдоген несет несколько вредных мутаций, вероятно, потому, что ген, однажды перестав быть активным, стал объектом для дальнейшего накопления мутаций. Такие псевдогены были обнаружены во многих системах генов, включая гены глобинов, иммуноглобулинов, антигенов гистосовместимости и т.д. [c.278]

В редких случаях встречаются семьи с нарушением способности к переключению изотипов иммуноглобулинов. Причиной подобных нарушений является делеция генов, контролирующих С-области иммуноглобулинов разных классов. Лица с подобными мутациями, как правило, обладают нормальной чувствительностью к инфекциям, и само явление имеет скорее познавательное, чем патолгическое значение. [c.373]

Характерными особенностями вариабельных генов р-субъединицы рецептора Т-лимфоцитов является то, что число Кр-ге-нов, передаваемых по наследству, значительно меньше числа наследуемых генов вариабельных районов полипептидных цепей иммуноглобулинов. Согласно убедительным данным, полученным группой L. Hood (1985), число наследуемых мышью Кр-ге-нов составляет не более 21. К этому следует добавить, что в ходе индивидуального развития в генах вариабельного района р-субъединицы соматические мутации, очевидно, не возникают. В силу этого индивидуальные вариации строения вариабельных районов р-субъединиц могут возникать лишь в результате флуктуации мест слияния всех трех сегментов ДНК (Кр, Dp и /р), кодирующих этот район. [c.73]

Известно, что участок ДНК, кодирующий вариабельные области молекул иммуноглобулинов, может проявлять повышенную подверженность мутациям. Например, Ун-гены двух разных образцов антител к фосфорилхолину идиотипа Т15 имеют по сравнению с гаметной последовательностью многочисленные нуклеотидные замены (3,8 % мутировавших нуклетидов в Ун-гене белка [c.139]

Переключение изотипа происходит главным образом в процессе пролиферации В-клеток. однако может иметь место и во время ранней клональной экспансии и созревания В-клеток, еще до их встречи с экзогенным антигеном (рис. 2. IS). Об этом свидетельствует тот факт, что некоторые потомки незрелых В-клеток синтезируют антитела, принадлежащие к другим классам иммуноглобулинов, в том числе IgG и IgA. Дальнейшая дифференцировка В-клеток приводит к синтезу поверхностных IgD — класса антител, присутствующего почти исключительно на мембране В-клеток. Разные классы sIg на одной и той же В-клетке обладают одинаковой антигенной специфичностью, т. е. представляют одну и ту же V-область генов, хотя позднее, уже после переключения, в результате соматических мутаций может формироваться и дополнительное разнообразие sIg в пределах одного и того же клона. Данные о том, что переключение класса иммуноглобулинов возможно и без воздействия антигена, были получены в опытах на позвоночных, развивающихся в гнотобиотической (практически стерильной) среде, т. е. в условиях, резко ограничивающих возможность попадания в организм экзогенных антигенов. [c.233]

Идиотипические детерминанты могут кодироваться гаметными генами У-областей или возникать в результате рекомбинаций и мутаций, обусловливающих образование функционально активных генов У-областей иммуноглобулинов (см. гл. 8). Иммуногенные эпитопы в самом связывающем центре или расположенные вокруг него называют идиотопами (рис. 13.12). Известным иммунологом Йерне выдвинута гипотеза о существовании в организме иммунной сети, внутри которой взаимодействия осуществляются путем распознавания идиотипов. Согласно этим представлениям, образующиеся к антигену антитела в свою очередь вызывают направленный против них антиидиотипический ответ. Эта гипотеза концептуально привлекательна, однако роль такого рода идиотипической сети в регуляции нормального иммунного ответа остается предметом горячих споров. [c.245]

Транспозиция IAP и их мутагенное действие. 1АР-элементы, перемещаясь в новые геномные сайты, вызывают мутации как в клетках зародышевой линии, так и в соматических клетках. Например, из клеток сверхпродуцентов легких цепей иммуноглобулинов были получены мутантные клеточные линии, вообще не продуцирующие этих цепей, и в некоторых из них в интроны гена легкой цепи были встроены 1АР-элементы. При этом 1АР-элемент мог находиться в любой ориентации относительно направления транскрипции иммуноглобулинового гена. Известен и еще один пример. Встраивание 1АР-элемента приводит к повышению уровня экспрессии соседнего с ним гена-явление, типичное для многих транспозирующихся элементов. Так, 1АР-элемент, встроенный в 5 -половину кодирующей области мышиного онкогена -mos, вызывает ускорение транскрипции последовательностей -mos, расположенных в З -направлении от вставки, при этом, как и Ту-элемент, 1АР встраивается таким образом, что транскрибируется в противоположном направлении от последовательностей -mos. Анализ аберрантных транскриптов с использованием нуклеазы S1 наводит на мысль, что LTR-L содержит дополнительный контролирующий элемент, который ускоряет транскрипцию в направлении от 1АР-элемента. Наличие двунаправленных промоторов и энхансера в LTR-L было прямо показано в опытах с использованием специально сконструированных векторов. [c.259]

Вариабельная и константная области кодируются разными генами, соединяющимися в процессе дифференцировки клеток. Имеется несколько сотен генов вариабельных участков L- и П-цепей. Полный ген вариабельного участка легкой цепи образуется путем рекомбинации неполного гена Vи одного из нескольких генов J, кодирующих последний гипервариабельный участок. Расположенная тандемно группа генов J локализована рядом с геном С. Первичный продукт транскрипции содержит вставочные последовательности. Эти вставочные последовательности удаляются, и в результате образуется мРПК, кодирующая вариабельные и константные области иммуноглобулина, а также N-концевую гидрофобную сигнальную последовательность, которая в последующем отщепляется от новосинтезированной полипептидной цепи. Синтез тяжелой ц-цепи IgM кодируется полным геном, также образовавшимся в результате сращивания генов К и /. Тяжелые цепи иммуноглобулинов других классов (в частности IgG) синтезируются после транслокации полного гена к другому гену С (С ). Этот перескок генов называется Сд-переключением. Разнообразие легких х-цепей, а также тяжелых цепей обусловлено соматической рекомбинацией довольно большого числа гаметных генов (т.е. генов клеток зародышевого пути) вариабельных областей и участков соединения. Степень разнообразия возрастает также в результате соединения генов в различных рамках. Разнообразие легких цепей обусловлено, по-ви-димому, соматическими мутациями. Сочетание нескольких тысяч видов L-цепей с таким же количеством видов П-цепей обеспечивает то огромное число различных антител, которое синтезируется в организме животного. [c.258]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология