Гены тяжелых цепей

Рис. 39.7. Вся информация для сборки гена тяжелой цепи иммуноглобулина мыши заложена в ее единственном генном кластере.

Рис. 16.24. Организация семейств генов тяжелых цепей в ДНК единичной хромосомы. В результате двойной перестройки ДНК представитель семейства генов Уд соединяется с одним из генов семейства О и с одним из генов семейства 1н. Образуется транскрипционная единица, считываемая в виде гяРНК, содержащей участки а также участки и С . При альтернативном сплайсинге такого транскрипта могут возникать мРНК, кодирующие Яц- и Яз-цепи. Третья перестройка ДНК, включаю1цая рекомбинацию по сайтам переключения классов (помечены серым), приводит к тому, что данный В-лимфоцит начинает продуцировать иммуноглобулины определенного класса. При этом тот же самый участок VJ D д, который исходно примыкал к участку Сц, объединяется с одним из представителей семейства С а (в данном случае с геном С. ).

Путь от антигена к синтезу антитела-индуцируемый процесс. Однако этот феномен может быть объяснен и без ссылки на ламаркизм при помощи клональной селекционной теории, основные положения которой суммированы на рис. 39.2. Рекомбинация V- и С-генов, приводящая к образованию функционального гена, происходит в популяции незрелых В-лимфоцитов. Каждая клетка образует антитело только одной специфичности, что предполагает только одну перестройку в генах легких цепей и одну перестройку в генах тяжелых цепей. Разные клетки продуцируют разные антитела, поскольку при каждом новом акте реконструкции соединяются разные V- и С-гены. При появлении антигена клетка, вырабатывающая антитело, специфичное к данному антигену, стимулируется к делению, возможно, благодаря какому-то сигналу, поступающему с клеточной поверхности, где происходит взаимодействие антитела с антигеном. В результате последующих клеточных делений появляется большое число новых лимфоцитов, секретирующих данное антитело в таких огромных количествах, что оно может стать доминирующим в популяции антител. Следует заметить, что весь этот процесс происходит исключительно в соматических клетках и не затрагивает клетки зародышевой линии таким образом, ответ организма на антиген по наследству не передается. [c.504]

Например, если экспрессируется класс А, то вырезаются все фрагменты ДНК, соответствующие классам М, D, G, Е, и образуется активный фрагмент ДНК, включающий в себя вариабельные гены, а также ген, кодирующий константную а-цепь. Если же клетка должна экспрессировать антитело, допустим, класса Е, то под влиянием Т-клеток и цитокинов происходит переключение классов. Перед каждым геном тяжелых цепей (кроме D-класса) имеется сайт переключения. При наличии сигнала от Т-клеток или цитокинов эти участки рекомбинируют друг с другом, а промежуточные гены (соответствующие цепям С , g и С ) вырезаются. Удаление промежуточных генов происходит следующим образом. При получении сигнала на переключение соответствующие участки рекомбинируют, при этом образуется петля цепи ДНК, которая вырезается эндонуклеазами. Сайты рекомбинации расположены в зонах интронов и в результате сплайсинга также удаляются. [c.488]

Организация В-сегментов еще полностью не раскрыта, но многие из них, по-видимому, расположены последовательно друг за другом, образуя кластер. У мыши локус генов тяжелых цепей содержит около десяти В-сег-ментов различной длины. Вероятно, существует неизвестный еще механизм, обеспечивающий участие одного и того же В-сегмента в реакциях соединения между V—В и В—1. [c.506]

Рис. 39.5. Образование гена тяжелой цепи происходит путем соединения У-гена с В-сегментом и присоединения В-сегментов к одному из сегментов Л, расположенных перед С-геном.

Структура компонентов генов тяжелых цепей подтверждает это положение. За каждым Ун-геном следует каноническая последовательность со спейсером из [c.509]

Каждая V—I- (или V—В—1) рекомбинация происходит только один раз. В данном лимфоците в результате перестройки соответствующего типа образуются один ген легкой и один ген тяжелой цепей. Поскольку в таком событии участвуют гены только одной из гомологичных хромосом, другой аллель в этой клетке не экспрессируется. Это явление получило название аллельного исключения. [c.511]

Изменения в экспрессии ранних генов тяжелой цепи могут происходить за счет процессинга РНК [c.513]

Рис. 39.14. Сплайсинг определенных экзонов может контролироваться сайтом терминации или разрыва и полиаденилирования таким образом, что будут экспрессироваться разные формы гена тяжелой цепи.

Существование большой части неэффективных мутаций указывает на то, что процесс соматического мутагенеза носит более или менее случайный характер и касается в основном V-гена или области, расположенной за ним. Для генов тяжелых цепей переключение классов может служить тем механизмом, который активирует мутагенез. Ун-гены, ассоциированные с константными областями л-типа, редко мутируют, тогда как те же самые Ун-гены, соединенные с у- или а-цепями, могут подвергаться мутациям значительно чаще. [c.516]

О (не менее 10 представителей) и [4 гена]. Из них может быть составлено около 12000 комбинированных генов тяжелых цепей. Таким образом, при случайном попарном сочетании различных вариантов легких и тяжелых цепей можно получить 24-10 (12000 -2000) различных видов антител. Кроме того, С-концевая область Н-цепей кодируется различными генами Сд, которые соответствуют различным классам иммуноглобулинов, перечисленным в табл. 16.5 (рис. 16.21). [c.240]

Первая дупликация исходного гена, вероятно, произошла в ходе хромосомной перестройки. Последующие акты дупликации легко могли осуществляться путем неравного кроссинговера при ошибочном спаривании тесно сцепленных генов, гомологичных по структуре, но различающихся по расположению. По-видимому, это наиболее вероятный механизм увеличения числа гомологичных участков в константных областях различных генов тяжелых цепей. В дальнейшем эволюция различных легких и тяжелых цепей происходила в основном путем дупликаций и хромосомных перестроек. Гены легких и тяжелых цепей не располагаются рядом в составе одной и той же хромосомы. Генетически полиморфные сайты легких цепей (Кш-система) и тяже- [c.103]

Первыми в процесс реорганизации вступают гены тяжелых цепей. На этапе ранних про-В-клеток начинается слияние генных сегментов D и J тяжелых цепей иммуноглобулина М. На следую-13 Зак. 3701 193 [c.193]

Реорганизация генов легких цепей начинается позднее по сравнению с генами тяжелых цепей и происходит только на этапе пре-В-клеток, завершаясь на заключительном этапе развития в костном мозге — этапе незрелых В-клеток. В результате создаются условия для полноценного синтеза иммуноглобулина М и его экспрессии на клеточной поверхности. [c.194]

Аналогичный механизм расширения репертуара действует в локусе генов тяжелых цепей, со- [c.141]

В пре-В-клетках периодически инициируются попытки рекомбинации D- и J-сегментов, а затем V-сегмента для получения функционального V-D-J-гена тяжелой цепи, который транскрибируется вместе с Ср- и Сб-генами и транслируется в ц- и 5-цепи мембраносвязанных Ig. В свою очередь ц-цепи индуцируют рекомбинации в локусах легких цепей. Клетка пытается создать функциональные цепи, используя локусы то материнской, то отцовской хромосомы, пока не достигнет успеха или не кончатся неперестроенные наборы генных сегментов. Невозможность синтеза функционального иммуноглобулина приводит к устранению данного клона В-клеток. Зрелые В-клетки экспрессируют мембраносвязанные IgM и IgD. После первичной антигенной стимуляции эти клетки способны синтезировать секретируемый IgM после иммунизации Т-за-висимым антигеном В-клетки могут с помощью Т-клеток переключаться на синтез IgG, IgA или IgE. На этой стадии часто возникают соматические мутации V-re-нов. [c.145]

Общий порядок расположения генов ТкР в хромосоме удивительно напоминает расположение генов тяжелых цепей иммуноглобулинов. Интересно, что 5-гены ТкР со всеми своими наборами D-, J- и С-сегментов располагаются среди а-генов (рис. 8.25). [c.145]

По механизму рекомбинаций гены ТкР сходны с генами тяжелых цепей иммуноглобулинов. На рисунке представлено расположение генов в локусах а-, 5-, (3-и у-цепей Т-клеточного рецептора мыши. Г ены 5-це- [c.147]

Рис. 30-18. Схема показывает, каким образом ген тяжелой цепи антитела может быть собран в результате перемещения генов V, В и I из разных участков генома в конце концов образуется полный Уд-ген, соединенный с Сц-ге-ном. Затем транскрипт мРНК подвергается процессингу, в ходе которого удаляются спейсерные участки и образуется зрелая мРНК, кодирующая тяжелую цепь.

В построении гена тяжелой цепи участвует дополнительный сегмент (рис. 39.5). Открытию этого В (от англ. (ИюегзИу)-сегмета. способствовало обнаружение в белках нескольких аминокислотных остатков (от 2 до 13), локализованных между теми участками полипептида, которые кодируются V- и 1-сегментами. Между У - и 1н-сегментами на хромосоме расположено множество В-сегментов. В результате рекомбинационных актов сегмент Ун соединяется с одним из сегментов В, а он в свою очередь-с одним из четырех 1н-сегментов (ко- [c.505]

Локус генов тяжелой цепи состоит из нескольких отдельных участков. Их структура показана на рис. 39.7. В геноме мыши содержится около 300 Ун-генов. На некотором расстоянии от них расположен кластер D-сегмен-тов. Возможно, не очень далеко от него находится кластер сегментов J. Далее в пределах 170 т.п.н. ДНК расположены все Сн-гены. За счет комбинаций из 300 Ун-генов, десяти D-сегментов и четырех J-фрагментов геном мыцш может потенциально обеспечить 12000 вариабельных участков, каждый из которых присоединяется к любому из Сн-генов. [c.508]

Если в одном из Ig -аллелей V- и J-сегменты стыковались неудачно, то возможна ситуация, когда другой V-ren совершит скачок и соединится с одним из оставшихся сегментов J, расположенных позади того, который перестроился ранее. Если такое соединение происходит путем неравного кроссинговера, Ig -локус, образованный в результате неправильной дупликации, все же способен обеспечивать соединение V- и С-генов, расположенных по обе стороны от этой дупликации. Эта модель объясняет природу необычных структур, обнаруживаемых в локусах с непродуктивной перестройкой. Они также могут быть объяснены сменяющими друг друга сериями внутрихро-мосомных делеций и инверсий. В соответствии с данной моделью клетка осуществляет рекомбинацию V- и С-генов до тех пор, пока не будет достигнута продуктивная перестройка. Аллельное исключение обусловливается подавлением дальнейшей перестройки сразу же после образования активной цепи. Эта обратная связь осуществляется независимо для локусов тяжелых и легких цепей (гены тяжелых цепей обычно перестраиваются первыми), однако в случае легких цепей это правило должно выполняться в равной мере для обоих семейств (клетки могут иметь активную цепь либо каппа-, либо лямбда-типа). Вероятно, каппа-гены перестраиваются раньше, и перестройка генов лямбда происходит только в том случае, если обе попытки перестроить каппа-гены оказались неудачными. [c.512]

Как мы видели, в мышечных клетках всех трех типов, а также в немышечных клетках сократительный аппарат имеет много общих черт. Различные типы сокращения, свойственные разным клеткам, отчасти определяются тканеспецифичностью экспрессии генов, кодирующих белки этого аппарата. У млекопрггающих, нанример, имеются по меньшей мере шесть генов актина, шесть генов тяжелой цепи миозина, три трономиозиновых гена и три гена гропонина Т. В некоторых случаях кодируемые разными генами белки несколько различаются по функции в других же случаях функциональных различий пока не обнаружено. [c.272]

Рнс. 2.86. Гибридизация in situ гена тяжелой цепи миозина. Фотография в фазовом контрасте метафазы после гибридизации с Н-меченным кДНК-зондом и экспонирования в радиоавтографической эмульсии в течение 20 дней. Стрелка указывает на зерно серебра в теломерном участке короткого плеча хромосомы 17.(По [482].) [c.129]

В качестве примера рассмотрим теперь основные этапы анализа гена тяжелой цепи миозина [482]. Вначале был получен кДНК-зонд для гена тяжелой цепи миозина кролика. Поскольку гомологичные гены различных млекопитающих в общем сходны, их гибридизация проходит без затруднений. Зонд клонировали в плазмиде и [c.130]

Данный метод пригоден и для локализации Р-глобинового гена с помощью гибридизации in situ, как описано в разд. 2.3.2.3 на примере гена тяжелой цепи миозина. Ген НЬР был локализован таким способом в коротком плече хромосомы 11 (11р см. разд. 4.3). Для более подробной характеристики р-глобинового гена необходимо получить большое количество его ДНК, что достигается с помощью клонирования кДНК в каком-нибудь векторе, например в [c.133]

Участвуют ли онкогены в канцерогенезе, обусловленном хромосомными перестройками При рассмотрении результатов изучения онкогенов (особенно данных о том, что инсерция онкогенов рядом с сильными промоторами приводит к их активации) возникает вопрос может быть при хромосомных перестройках, специфичных для определенных неоплазий (раздел 5.1.6.4), решающую роль играют перемещения онкогенов в области, соседние с промоторно/энхансер-ными участками (и, возможно, в области, примыкающие к другим регуляторным генам) Поэтому в настоящее время многие группы исследователей занимаются изучением онкогенов и их активности в опухолях при локализации в нормальных и перестроенных хромосомах (рис. 5.39). При лимфоме Беркитта, например, может происходить 20-кратное увеличение транскрипции гена с-тус [1704]. В плазмацитомах мышей обнаружена транслокация, сходная с той, которая у людей приводит к лимфоме Беркитта, между терминальным участком хромосомы 15, несущим с-тус, и хромосомой 12. Точка разрыва совпадает с константным участком гена тяжелой цепи иммуноглобулина. Сходная ситуация, по-видимому, имеет место в случае лимфомы Беркитта у человека. Онкоген с-аЫ человека локализуется в терминальном диске длинного плеча хромосомы 9-в том самом диске, который расположен в точке разрыва, происходящего при транслокации 9 22 (она сопряжена с хроническим миелоидным лейкозом). Пока слишком рано делать окончательные выводы однако предварительные данные свидетельствуют в пользу гипотезы о том, что активация онкогенов действительно может играть определенную роль в канцерогенезе, обусловленном хромосомными перестройками Протоонкогены обнаружены также в виде [c.216]

В то же время некоторые, хотя далеко не все энхансеры проявляют выраженную тканевую специфичность. Так, энхансер гена тяжелых цепей иммуноглобулинов активен исключительно в лимфоидных клетках, а энхансер гло-биновых генов — только в клетках эритроидного ряда. Большинство генов, избирательно работающих в определенных дифференцированных клетках, содержат энхансеры, активные только в соответствующих клетка) Иными словами, энхансеры выступают как важный фактор диффе-ренцировки. Наряду с тканеспецифичными существуют энхансеры с широким спектром действия, как, например, энхансер вируса SV40. [c.72]

Структурный ген тяжелой цепи Ig устроен так, что по нему могут синтезироваться оба варианта — мембранный и секреторный. Экзон С-концевого домена (СН4) содержит с 3-стороны участок полиаденилирования. За ним в направлении 3-конца располагаются экзоны мембранного фрагмента и еще один (второй) участок полиаденилирования. В случае синтеза секреторной цепи транскрипция мРНК останавливается на первом центре полиаденилирования при образовании мРНК для мембранного варианта транскрипция завершается на втором центре полиаденилирования. [c.63]

Кроме реорганизации транскрипции или сплайсинга мРНК структурных генов тяжелых цепей Ig, для превращения В-клетки в АСК необходимы многочисленные перестройки разных генов. Конечная цель этих перестроек — создание в клетке мощного аппарата синтеза и секреции белка. [c.63]

Первыми вырабатываются IgM-антитела, несколько позднее — IgG, IgA и другие изотипы. Это явление называется переключением изотипов. В основе процесса переключения лежат перестройки, происходящие в структурных генах Ig одной и той же антителопродуцирующей клетки. Один и тот же V-ген тяжелой цепи сначала соединен с С -геном тяжелой цепи IgM (вместе оба гена (V и С ) составляют единый транскодон, т. е. последовательно [c.92]

Расширение репертуара специфичности антител имело решающее значение в эволюции позвоночных, причем у разных групп животных оно было достигнуто различными путями. Так например, у пластиножаберных рыб, к которым относятся акулы и скаты, разнообразие генов тяжелых цепей создается примерно так же, как и разнообразие легких цепей Х-типа у мыши. Основная единица Ун-Он1—Dн2-Jн- н в геноме этих рыб повторена многократно, но, за исключением перестроек внутри каждой такой единицы, все формы свободной рекомбинации между различными генными сегментами отсутствуют. [c.140]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология