Гены вариабельные

К классу умеренно повторяющихся последовательностей у человека можно отнести семейство многочисленных генов вариабельных участков иммуноглобулинов, играющих ключевую роль в иммунитете. Умеренные повторы обнаружены во всех хромосомах человека, где они локализованы по всей длине плеч. [c.57]

Чтобы решить эту задачу, мышиные гены Н-и к-цепей были заменены ( нокаутированы ) небольшим участком кластера генов Н-цепи человека (который включал 4 Уд-домена, 16 Од-доменов, 6 Тд-доменов, Су и Сц) и кластера генов к-цепи человека (содержащего 4 Ук-домена, 5 jK-доменов и Ск). Трансгенные мыши с таким набором генов антител человека синтезировали человеческие антитела к некоторым антигенам кроме того, бьши созданы гибридомы, продуцирующие человеческие моноклональные антитела. Однако разнообразие человеческих антител, продуцируемых такими трансгенными мышами, было невелико вследствие ограниченности набора вариабельных сегментов Н- и к-цепей. Чтобы решить эту проблему, создали YA с большим числом генов вариабельных участков Н- и к-цепей гемоглобина человека. [c.429]

Сейчас считается установленным, что организм животного может синтезировать от 10 до различных молекул антител. Этот набор, по-видимому, достаточен для того, чтобы для любой антигенной детерминанты нашелся соответствующий антигенсвязывающий центр. Поскольку антитела являются белками, а их структура кодируется генами, встает вопрос о том, каким образом такое громадное количество различных антител может кодироваться в геноме. В 1965 г. В. Дрейером и Ж. Беннетом была сформулирована гипотеза, впоследствии блестяще подтвердившаяся, что вариабельные и константные участки цепей иммуноглобулинов кодируются разными генами. Все гены вариабельных участков расположены кластером в одной области генома, а гены константных участков — в другой, далеко отстоящей от первой. Выяснилось также, что имеются еще две группы генов J и D (для тяжелых цепей), кодирующие небольшие участки (несколько аминокислот) полипептидной цепи иммуноглобулинов, лежащие между V- и С-областями. В таком виде гены находятся в зародышевой ДНК в процессе дифференцировки [c.216]

Каждая легкая цепь иммуноглобулина—это продукт по крайней мере трех отдельных структурных генов гена вариабельной области (V,), гена соединяющей области (J) (не имеющей отношения к J-цепи IgA или IgM) и гена константной области (С ). Каждая тяжелая цепь является продуктом по крайней мере четырех различных генов гепа вариабельной области (Vn), гена разнообразия (D), гена соединяющей области (J) и гена константной области (Сц). Таким образом, классическая схема один ген— один белок в данном случае не применима. Молекулярные механизмы, ответственные за синтез отдельных цепей иммуноглобулинов несколькими структурными генами, обсуждаются в гл. 38 и 41. [c.324]

Специфичность рецептора целиком определяется первичной структурой его анти-ген-связывающего участка. Этот участок кодируется целым набором генов, причем в ходе развития лимфоцита один из генов вариабельной части молекулы (У-ген), выбранный случайным образом, объединяется с геном константной части (С-гё-ном). Таким образом, дифференцированный лимфоцит способен продуцировать только один тип рецептора, специфичный для одного определенного антигена, а вся популяция лимфоцитов как целое содержит полный набор рецепторов, которые организм способен синтезировать. Контакт с определенным антигеном вызывает пролиферацию тех лимфоцитов (клонов), кото- [c.100]

Соматические мутации или избирательная активация генов Для объяснения генетического контроля вариабельных областей было предложено несколько гипотез. Наибольшую известность получили две из них гипотеза соматических мутаций и гипотеза избирательной активации генов . Согласно гипотезе соматических мутаций, в геноме человека имеется лишь один ген, в котором в процессе созревания В-лимфо-цитов возникают многочисленные случайные мутации. На самом деле соматические мутации происходят в ходе пролиферации клеток всех типов (разд. 5.1.6). Однако эта гипотеза подразумевает наличие специфического механизма, который обеспечивает избирательное увеличение частоты соматических мутаций именно в гене вариабельной области. Можно представить себе такой механизм, например предположив, что рассматриваемый участок ДНК недоступен для действия ферментов репарации. [c.103]

В последние годы сконструированы библиотеки генов вариабельной области Ig человека, [c.389]

Обе гипотезы связаны с необычным для генетики допущением. Для накопления столь большого количества соматических мутаций необходимо увеличение частоты их возникновения или скорости отбора, характерное для В-лимфоцитов. Избирательное объединение одного из многих генов вариабельной области с геном константной области должно осуществляться специальным механизмом, который ранее [c.104]

Имеются три типа сегментов генов иммуноглобулинов, которые организованы принципиально сходным образом гены константной области, гены вариабельной области и так называемый соединительный сегмент. Далее эти сегменты будут обозначаться соответственно буквами С, V и I-прямыми заглавными в случае участков молекул белка и курсивом в случае кодирующих их сегментов генов Впрочем, в деталях эти элементы различаются (см. рис. 4.64). Для легкой А,-цепи имеются два гена константной области. Поскольку белок содержит единственную С-область, при его синтезе должен происходить выбор одного из четырех генов С-области (по два таких гена имеется на каждой из двух гомологичных хромосом). Помимо этого, для каждого С-гена имеются собственный ген 7 и один ген V. Имеется также короткий сегмент (так называемый Ь-сегмент), на- [c.104]

Рис. 4.66. В ходе эмбрионального развития и дифференцировки образуется множество стволовых клеток, способных производить антитела. Каждая из них может синтезировать один определенный вид антител, так как ген константной области светлый прямоугольник) способен присоединяться только к одному из множества генов вариабельной области темный прямоугольник). Специфический антиген стимулирует пролиферацию клона стволовых клеток, способных производить соответствующее ему антитело. В конечном счете это приводит к увеличению синтеза данного антитела [1123].

Находящиеся в полипептидных цепях иммуноглобулинов (как в легких, так и в тяжелых) вариабельные и константные участки определяют принципиальное сходство в организации генов обоих типов цепей, которые образуют молекулу этого белка. Каждую полипептидную цепь кодируют две группы генов— вариабельные (для легких и тяжелых цепей соответственно) и константные гены (1 - и С-гены соответственно). [c.65]

A. Образуется полный ген вариабельной части из сегментов У, О, J. [c.86]

После связывания антигена В-клетка активируется и делится, давая потомков, которые в свою очередь тоже делятся. В результате образуется множество идентичных дочерних клеток — клон. Все клетки клона экспрессируют одинаковые антитела ( клональная экспансия ). В отдельных клетках этого клона гены вариабельной области могут мутировать (соматические мутации). Эти клетки в свою очередь могут быть отобраны антигеном для образования нового клона. [c.26]

Внутри клеток клона создаются РНК-копии генов вариабельной У-области. Зрелые молекулы информационной РНК переходят в цитоплазму, где они транслируются в последовательности аминокислот, составляющие белковые цепи антитела [c.27]

Сокращенное обозначение V(D)J, применимое к перестроенным генам вариабельных областей Н-цепи (VDJ) и L-цепи (VJ) [c.119]

Перестроенный V-ген вариабельной области, который обнаруживается только в зрелых В- и Т-лимфоцитах. Генетический символ V(D)J [c.119]

Мутационный процесс, вызванный стимуляцией В-клетки антигеном, затрагивающий перестроенный ген вариабельной области антитела V(D)J зрелой В-клетки в центре размножения [c.119]

Соматические мутации, приводящие к раку, как и мутации, неблагоприятно действующие на функции важных структурных белков и ферментов, несомненно вредны. Мы кратко рассказали о них, чтобы показать контраст с полезными мутациями, которые происходят в генах вариабельных областей антитела, и подчеркнуть исключительность процесса контроля/отбора в мутантных В-лимфоцитах. Теперь повторим наши ключевые вопросы и попытаемся установить возможные биологические механизмы, обеспечивающие эти процессы. [c.127]

Быстрое случайное мутирование, приводящее к различным измененным ДНК-последовательностям, и отбор среди них лучшей последовательности приводят к появлению направленных соматических мутаций — полной противоположности случайных мутаций. Играет ли эта соматическая генетическая изменчивость какую-нибудь роль в эволюции Точнее, можно спросить есть ли какие-нибудь свидетельства того, что приобретенные соматические мутации генов вариабельных областей могут вносить вклад в следующее поколение Другими словами, могут ли приобретенные соматические мутации наследоваться с ДНК половых клеток Может ли предполагаемая нами гомологичная рекомбинация приводить к переносу V-последовательности из В-лимфоцита в ДНК сперматозоидов или яйцеклеток [c.147]

Перестроенный У-ген вариабельной области, который обнаруживается только в зрелых В- и Т-лимфоцитах. Такому перестроенному гену дан генетический символ У(В)1. [c.205]

Рассмотрим этот процесс на примере рекомбинации генов, кодирующих тяжелые цепи. В ДНК лимфоцитов содержатся гены константных областей пяти классов (см. табл. 20.1) и гены вариабельных областей трех типов 300-400 разных генов У, около 20 разных генов В и четыре разных гена J. Эти группы генов расположены й разных участках ДНК (рис. 20.4). В результате транспозиции происходит объединение трех генов У, В и J в полный ген вариабельной области цепи Н. При этом выбор каждого гена из группы соответствующих генов происходит случайно любой ген У из сотен генов У может оказаться объединенным с любыми генами В. и J. из групп соответственно В и J. Далее, также путем транспозиции, полный ген вариабельной области может объединиться с любым из генов константной области, в результате получается полный ген соответствующей Н-цепи (Н , Н и т. д.). Общее число вариантов полного гена Н-цепи равно примерно 4000. Сходным путем образуются и гены легких цепей их тоже может быть около 4000 вариантов. При образовании иммуноглобулинов цепи Н и Ь могут соединяться в разных сочетаниях (см. табл. 20.1), поэтому общее число разных иммуноглобулинов достигает порядка 10 (4000 х 4000 = 1,6 10 ). [c.479]

Гены вариабельных областей [c.479]

Полный ген вариабельной области [c.479]

Генные пробы некоторых Уи-изотипов использовались для определения количества гибридизующихся фрагментов ДНК зародышевой линии мыши. Количество генов для разных изотипов варьирует от одного до десяти. Таким образом, некоторые изотипы могут кодироваться единственным геном, другие же-несколькими генами. В этом смысле выделение изотипа является несколько условной классификацией, основанной только на сходстве аминокислотной последовательности. Взаимосвязь изотипа с генетической структурой зависит от генной вариабельности. Если какой-либо У -ген не имеет родственных генных последовательностей, то он представляет один изотип. Если существует несколько близкородственных У> -генов, то их белки также могут образовать единый изотип. [c.507]

Рис. 18.22. Локализация онкогена с-тус и генов вариабельных и кон-стантньк участков тяжелой цепи иммуноглобулинов в нормальных и дефектных хромосомах 8 и 14. Дефектные хромосомы обнаруживаются при лимфоме Беркитта. Дефектная хромосома 8 утрачивает с-тус

Однако, как известно (см. гл. 4), иммуноглобулины и иммуноглобулиновые рецепторы лимфоцитов кодируют два вида генов вариабельные (1 ) и константные (С). Только при их совместной экспрессии синтезируются полипептидные цепи иммуноглобулинов. А что если 1 -гены для иммуноглобулинов или родственные им гены экспрессируются в самых разнообразных клетках сами по себе или совместно с иными генами, нежели С-гены для иммуноглобулинов Такие белки, в том числе рецепторные, будут сходны с иммуноглобулинами лишь по своим активным центрам, отличаясь строением других участков молекулы и, как следствие этого, биологической функцией. Такое предположение было выдвинуто автором еще в 1975 г. Согласно этой гипотезе вариабельные гены, экспрессируемые в нелимфоидных клетках, кодируют белки, которые принадлежат к категории рецепторных лигандами для них служат гормоны, витамины, другие индукторы и регуляторы клеточного метаболизма. Постулировано также, что экспрессия вариабельных генов в составе рецепторных белков является филогенетически наиболее [c.52]

Характерными особенностями вариабельных генов р-субъединицы рецептора Т-лимфоцитов является то, что число Кр-ге-нов, передаваемых по наследству, значительно меньше числа наследуемых генов вариабельных районов полипептидных цепей иммуноглобулинов. Согласно убедительным данным, полученным группой L. Hood (1985), число наследуемых мышью Кр-ге-нов составляет не более 21. К этому следует добавить, что в ходе индивидуального развития в генах вариабельного района р-субъединицы соматические мутации, очевидно, не возникают. В силу этого индивидуальные вариации строения вариабельных районов р-субъединиц могут возникать лишь в результате флуктуации мест слияния всех трех сегментов ДНК (Кр, Dp и /р), кодирующих этот район. [c.73]

Для кодирования иммуноглобулинов всех классов используется один и тот же набор генов вариабельной области. Переключение изотипа в зрелой клетке, образующей антитела, заключается всего лишь в смене функционального гена константной области. Это удалось выяснить при анализе двойных миелом, в сыворотке носителей которых одновременно содержатся моноклональные антитела двух изотипов. Например, у больного множественной миеломой были обнаружены IgM и IgG с идентичными легкими цепями и VH-областями — IgG отличались от IgM только заменой цепей ц на у. Подобно этому, на поверхности одного лимфоцита часто одновременно присутствуют IgM и IgD и, несмотря на разные изотипы, эти мембраносвязанные иммуноглобулины имеют идентичные антигенсвязы-ваюшие центры. [c.142]

При активации антигеном (с помощью Т-клеток) В-клетки либо созревают в АОК, а затем, достигая окончательной сталии дифференцировки, в плазматические клетки, либо превращаются в клетки памяти. Получены убедительные доказательства того, что важную роль в качестве места формирования В-клеток памяти играют центры размножения в различных периферических лимфоидных тканях (см. гл. 3 и 11). Здесь в В-клетках происходит активное гипермутирование генов вариабельной области антител, в результате которого одни клетки погибают (апоптоз), а другие выживают. Презентация антигена фолликулярными дендритными клетками внутри центров размножения обеспечивает выживание клеток, обладающих высокоаффинными рецепторами к чужеродному антигену. [c.234]

Н-цепи кодируются 4 сегментами ДНК Уд, D (сегмент разнообразия), С . У человека существует около 1000 Уц-сегментов, более 12 D-сегмен-тов и 4 JH-сегмента. При формировании полного гена вариабельной части, состоящей из У -, D- и J - erM HTOB, происходят 2 рекомбинационные состыковки на первом этапе удаляется участок между выбранными Ур и Dx-кодируюшими последовательностями, а на втором - между y Dx- и Jy-сегментом. Описано 9 С -генов константной области Сц, Са, СуЗ, Су1, al, Су2, Су4, Се и Са2, и они определяют классы и подклассы иммуноглобулинов IgM, IgG, IgA и Т.Д. [c.86]

Первыми в иммунном ответе появляются IgM, поскольку ген, кодирующий Сц-сегмент Н-цепи, расположен на 5 -конце. Переключение классов сопряжено с дополнительной специфической рекомбинацией, в процессе которой удаляются С-сегмен-ты между полным геном вариабельной части и С-областью синтезируемого класса. Таким образом, перестройка генетического материала в процессе формирования полных генов Ig проходит несколько последовательных этапов и каждый из них приурочен к строго определенной стадии дифференцировки В-лимфоцитов. Аналогичные процессы наблюдаются и в ходе дифференцировки Т-лимфоцитов. [c.86]

Множество разнообразных В-лимфоцитов существует до того, как чужеродный антиген попадает в организм. Каждая клетка экспесси-рует на своей поверхностной мембране антитела одной специфичности. Гены вариабельной У-области кодируют те участки антитела, которые образуют антигенсвязывающий центр (как показано на рисунке). Чужеродный антиген связывается с В-клетками, имеющими комплементарное антитело — таким образом, эти клетки отбираются в дарвиновском смысле ( клональная селекция ). [c.26]

На поверхности каждой отдельной зрелой В-клетки проявляются антитела одной специфичности, т.е. для синтеза каждой молекулы Ig используется один набор генов вариабельной области антитела. Чужеродный антиген, попадающий в организм, стимулирует только те В-клетки, с которыми он может связываться. Эти клетки активируются и начинают делиться (пролиферируют), образуя мон специфичных В-клеток, причем все потомки имеют еден7ичн> 0 специфичность (рис. 4.1). [c.66]

Детальные сравнительные исследования разных видов беспозвоночных (насекомых) и позвоночных показывают, что система приобретенного иммунитета, которую мы сейчас обсуждаем, существует у хрящевых рыб (акул и скатов) и, следовательно, появилась по крайней мере 400—500 миллионов лет назад. У этих рыб есть гены, родственные генам вариабельной области Ig (IgV), или генам рецепторов Т-клеток (ТкР) [5]. В исследованиях Роберта Райсона (Raison) из Технологического университета Сиднея и других показано, что еще более примитивные позвоночные — круглоротые (миксины и миноги) — не имеют системы приобретенного иммунитета у них нет ни IgV, ни ТкР-генов. До сих пор идет поиск недостающего звена. Однако пока не известны эволюционные переходы между круглоротыми и хрящевыми рыбами. И нет никаких гарантий, что недостающие звенья когда-нибудь будут найдены, так как все они, возможно, вымерли. На рис. 3.4 показаны основные представители позвоночных, у которых работа иммунной системы изучена подробно. Даже у холоднокровных позвоночных — рыб — можно обнаружить основные элементы системы приоб- [c.75]

Однако в начале эволюционного развития системы приобретенного иммунитета, когда репертуар У-генов клеток зародышевой линии был много меньше, чем у современных позвоночных (он должен был стартовать с одного гена), соматическое гипермутирование могло давать огромное селективное преимущество. Этот процесс мог обеспечивать формирование чрезвычайно широкого репертуара антител, экспрессирующихся в В-лимфоцитах в течение жизни одного животного. Далее, при существовании обратной связи сомы и зародышевой линии соматические мутации генов вариабельной области антител могли бы стать решающим инструментом эволюции, ускоряющим построение репертуара У-генов половых клеток. Все доступные данные согласуются с этим предположением. Соматическое гипермутирование обнаруживается у всех челюстных позвоночных, имеющих систему приобретенного иммунитета, включая наиболее примитивных — хрящевых рыб [4]. [c.120]

После отбора антигеном циркулирующей В-клетки активированная клетка будет или активнее секретировать антитело, или станет клеткой-основателем в центре размножения, где происходит мутирование /(0)и-генов вариабельной области. Антитела, образованные в начале ответа, формируют комплексы антиген — антитело, которые связываются с поверхностью фолликулярных дендритных клеток (ФДК). Эти антигенпрезентирующие клетки образуют в центре размножения широкую мембранную сеть. После фазы быстрой пролиферации клеток (В-цент-робластов) меньшие по размеру неделящиеся В-центроциты проверяют свое мутантное антитело на связывание с антигеном, проявляющимся на ФДК. Если мутантное антитело не функционально или имеет низкую аффинность, клетка погибнет вследствие программированной гибели (апоптоза). Если у мутанта более высокая аффинность, чем у антитела, связанного с антигеном на поверхности ФДК, он вытесняет это антитело и связывает антиген. Эуо дает сигнал В-клетке, защищающий ее от гибели. Отобранная мутантная В-клетка покидает центр размножения и становится или плазматической клеткой (образующей и секретирующей [c.130]

Напомним (рис. 4.5), что полный ген вариабельной области является соматической конструкцией из V -, D- и J- элементов в тяжелой Н-цепи и V - и J-элементов в легкой L-цепи, соединенных в результате перестройки ДНК в В-клетках. Два участка гипервариабельности закодированы в V-элементе зародышевой линии, а третий, который затрагивает соединенные V-D-J или V-J перестройки, никогда не обнаруживается в зародышевой линии позвоночных, хотя есть исключения — у хрящевых рыб (скатов, рогатых акул) и V-псевдогенов курицы. Третий гипер- [c.131]

Следовательно, куриные псевдогены — это чудовищный вызов традиционной молекулярной генетике, основанной на строгой неодарвинистской парадигме. Парадоксально, у них проявляются все черты прямого антигенсвязывающего отбора на уровне антитела, хотя ДНК-последовательности, характерные для зародышевой линии, транскрибируются (в мРНК) и транслируются (мРНК в белок) только по частям, после процесса соматической генной конверсии. Такая структура ДНК-последовательностей разумно объясняется только генетической моделью отбора антигеном соматического У(0)1-гена и последующей обратной связи генов вариабельной области сомы и зародышевой линии (наиболее вероятно, через РНК ДНК-копирование, или обратную транскрипцию). См. рис. 6.3 и рис. 1.2. [c.159]

На поверхности каждой отдельной зрелой В-клетки проявляются антитела одной специфичности, т. е. для синтеза каждой молекулы Ig используется один набор генов вариабельной области антитела. Чужеродный антиген, попадающий в организм, отбирает только те В-клетки, с которыми он может связываться. Эти клетки активируются и начинают делиться (пролиферируют), образуя клон специфичных В-клеток, причем все потомки имеют идентичную специфичность. Затем этот клон может сильно размножиться некоторые потомки становятся В-клетками, секретирующими антитела, а другие — долгоживущими В-клетками памяти (которые активируются, если тот же антиген снова попадает в организм — принцип поддерживающей вакцинации). Свойства некоторых В-клеток памяти свидетельствуют о соматическом гипермутировании, т. е. об изменении в ходе иммунного ответа V-гена вариабельной области антитела по сравнению с ДНК-последовательностью, закодированной V-геном половой клетки (зародышевой линии). Антитела, продуцируемые такими мутантными В-клетками памяти, обычно имеют более высокую аффинность (сродство), чем антитела, синтезируемые клетками клона, образовавшегося в начале иммунного ответа. [c.202]

Мутационный процесс, вызванный стимуляцией В-клетки антигеном, который приводит к тому, что в перестроенном гене вариабельной области антитела У(В)1, экспрессирующегося в этой клетке, частота замен оснований в миллионы раз выше обычной. Процесс тонко регулируется и происходит почти исключительно в особой клеточной микросреде, называемой центром размножения. [c.205]

Потребность в энхансерной последовательности может объяснить, почему не происходит беспорядочной транскрипции со всех промоторных после-довательгюстей в генах вариабельной области, по- [c.144]

Гипотеза соматических гипермутаций. Согласно этой модели, разнообразие возникает в результате точковых мутаций одного-единстве иного гена вариабельной области данного подкласса. Однако только необычайно высокая частота мутаций могла бы создать на протяжении жизни индивидуума все разнообразие специфичности антител. Было высказано предположение, что в клетках, продуцирующих антитела (или в соответствующих клетках-предше-ственниках), увеличение скорости мутаций обеспечивается механизмом репарации ДНК, действие которого в данном случае направлено на производство ошибок. [c.250]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология