Гемоглобиновые гены

Исследования гемоглобинов на молекулярном уровне продвигались очень быстро. В настоящее время известны полные нуклеотидные последовательности ряда генов гемоглобинов вместе с фланкирующими их последовательностями, мы хорошо понимаем организацию гемоглобиновых генов, изучена природа мутаций, затрагивающих гемоглобины, в особенности при талассе-миях. Следующий раздел посвящен генетике гемоглобинов. [c.72]

Регуляция гемоглобиновых генов в ходе развития организма [c.230]

Это число настолько велико, что вызывает определенный страх. Возникает вопрос как же удается человеческому роду продолжать свое существование Даже если принять во внимание, что многие из известных мутаций гемоглобиновых генов оказывают слабое неблагоприятное влияние или совсем не оказывают вредного влияния на своих носителей, трудно допустить, что частота мутаций может иметь такую величину. Наиболее распространенный ответ состоит в том, что преобладающая часть ДНК человека не содержит структурных генов, кодирующих специфические белки, а [c.189]

Мутации в гемоглобиновых генах и генетический код [c.190]

Филогенетическое древо, основанное на результатах сравнения гемоглобиновых генов [1991]. На рис. 7.9 приведено филогенетическое древо для ряда видов позвоночных, включая человека, шимпанзе и гориллу, построенное на основе сравнения аминокислотных последовательностей миоглобина и генов НЬа и Hb . Временная шкала базируется на палеонтологических данных. Анализ этого древа показывает, что в ходе дивергенции человека и шимпанзе в указанных генах произошла только одна замена основания, а при дивергенции человека и гориллы-три. [c.17]

Рис. 8-12. Эволюция миоглобина и гемоглобина, возникших из предкового кислород-связывающего гемопротеина. Во всех миоглобинах, а также в а- и р-цепях всех современных гемоглобинов (исследовано в общей сложности 145 последовательностей) имеются шесть инвариантных остатков и большое число близких по свойствам аминокислот, занимающих в этих белках одинаковые положения. Можно предположить, что ген, кодировавший предковый одноцепочечный гемопротеин, подвергся дупликации. Одна из образовавшихся копий дала начало миоглобиновому гену, а другая - первоначальному гемоглобиновому гену. Оба этих гена в дальнейшем подвергались независимым мутациям. Гемоглобиновый ген мог в какой-то момент еше раз подвергнуться дупликации, в результате чего образовались современные гены а- и р-цепей.

Некоторые общие особенности регуляции экспрессии эукариотических генов, рассмотренные в предшествующих разделах, распространяются и на процессы регуляции гемоглобиновых генов, которые зависят от стадии развития организма. С этой точки зрения наиболее подробно изучались кластеры куриных глобиновых генов, что связано в первую очередь с доступностью соответствующих гемоглобин-проду-цирующих клеток на любой стадии развития. Установлено, что каждый из кластеров располагается в хроматиновом домене, который у гемо-глобин-продуцирующих клеток более чувствителен к действию ДНКазы I, чем у клеток других тканей. Более того, в хроматине гемоглобин-про-дуцирующих клеток обнаружены участки, гиперчувствительные к ДНКазе I, расположенные перед сайтами инициации транскрипции активно транскрибируемых глобиновых генов. В хроматине клеток тканей иного типа аналогичные участки не обнаруживаются. В гемоглобин-продуцирующих клетках взрослой особи инактивация эмбриональных глобиновых генов коррелирует с исчезновением гиперчувствительных участков, предшествующих сайтам инициации транскрипции этих генов. Наблюдается также пониженный уровень метилирования сайтов СО внутри и вблизи активно транскрибируемых последовательностей. Инактивация эмбриональных генов, напротив, сопровождается повышением уровня метилирования соответствующих сайтов. Таким образом, имеются характерные различия в структуре хроматиновых доменов, содержащих кластеры а- и Р-подобных глобиновых генов, в клетках эмбриона и взрослого организма. Поскольку на различных стадиях развития продукция гемоглобина обеспечивается клетками определенного типа, можно полагать, что связанная с развитием регуляция глобиновых генов сопровождается поэтапным установлением в этих клетках альтернативных вариантов структуры соответствующих областей хроматина. Безусловно, многое еще предстоит узнать о природе регуляторных молекул, ответственных за установление различных вариантов хроматиновой структуры, а также о том, на какие последовательности ДНК действуют эти регуляторные молекулы. [c.232]

Наследственные болезни с простым моногенным наследованием служат превосходными примерами успешного применения концепции моноказуальной болезни. Используя в качестве примеров мутации гемоглобиновых генов, можно показать, как генетический анализ, основанный на менделевской парадигме, не только позво-.лил идентифицировать причины болезни, но и подготовил почву для выяснения механизмов, вследствие которых конкретные мутации вызывают нарушение функции, т.е. болезнь (разд. 4.3). Заслуживает внимания тот факт, что тяжесть моногенной болезни определяется взаимодействием с другими генами (и, возможно, со средой). Хорошо исследованным примером может служить серповидноклеточная анемия. Высокий уровень фетального гемоглобина НЬР способствует более мягким клиническим проявлениям этого заболевания, и. [c.293]

Изучение мутаций у человека на уровне белков и ДНК (особенно мутаций гемоглобиновых генов) внесло большой вклад в понимание их молекулярной природы. Результаты этих исследований и результаты анализа структуры хромосом высоко разрешающими методами дифференциального окрашивания привели к размыванию грани между хромосомными и генными мутациями. Мы знаем теперь, что делеции и ин-серхщи возможны и на молекулярном уровне и что неравный кроссинговер может изменять микроструктуру [748]. Методы дифференциальной окраски позволили выявлять под микроскопом прежде неразличимые хромосомные перестройки. Следует помнить, что изменения хромосом, обнаруживаемые при дифференциальном окрашивании, отличаются на несколько порядков [c.142]

Относительные частоты мутаций разных молекулярных типов в гемоглобиновых генах Как отмечалось выше и подробно разъяснялось в разд 4 3, мутации, изменяющие гемоглобиновые гены, можно разделить на различные молекулярные типы Приняв предположение, что относительные числа мутаций разного типа, зарегистрированных к настоящему времени, более или менее репрезентативны в отношении средней частоты их возникновения, мы можем оценить относительные частоты мутаций (рис 5 23) Эти относительные частоты мутаций дают лишь грубое приближение к фактическим величинам Основными источниками смещения являются (1) широкие доверительные интервалы частот кодонных мутаций для отдельных аминокислотных [c.187]

Случайно ли распределяются известные мутанты гемоглобина по длине генов НЬ а и НЬ Один из наиболее поразительных феноменов, связанных со спонтанными мутациями у бактериофагов,-существование горячих точек , т.е. точек, характеризующихся особенно высокой мутабильностью. Этот феномен был открыт Бензером (1957) [1390] на фаге ТАЕ. соИ. Если, обобщая, перейти от гемоглобиновых генов ко всему геному человека, следует в первую очередь поставить вопрос, можно ли обнаружить такие горячие точки также и у людей. Наиболее прямой подход, который здесь можно было бы применить, заключается в сравнении частот мутаций в различных сайтах внутри генов. Однако осуществление этого подхода невозможно, так как такие частоты мутаций неизвестны. Поэтому пришлось ограничиться изучением распределения известных мутантов по длинам а- и -генов. [c.188]

Рис. 7.10. Этапы дуплицирования гемоглобиновых генов и стадии эволюции, на которых происходили дупликации. Дополнительные дупликации привели к появлению гемоглобиновых це-

Справочник химика 21

Химия и химическая технология