Отрицательная селекция

Положительная и отрицательная селекция в тимусе [c.253]

Дифференцировка и положительная/отрицательная селекция Т-клеток в тимусе [c.225]

Возможные механизмы положительной и отрицательной селекции клеток в тимусе [c.180]

Отрицательная селекция клеток в тимусе [c.179]

Механизмы положительной и отрицательной селекции [c.262]

Факт прохождения положительной селекции в коре определяет дальнейшую дифференцировку на субпопуляции D4 D8 и D4 D8 , которая осуществляется в основном в переходной области — кортико-медуллярном соединении под влиянием взаимодействия с дендритными клетками и макрофагами. Эти клетки получили название одинарных позитивов . Здесь же проходит и отрицательная селекция тимоцитов (см.ниже). В результате прошедших дифференцировочных событий в медуллярной области накапливаются клетки с фенотипом D4 D8 TKP (Т-хелперы) и D4 D8 TKP (Т-киллеры), часть которых мигрирует в периферические лимфоидные органы. [c.163]

Другой экспериментальный пример отрицательной селекции в тимусе связан с половым антигеном, который имеется у. мышей-самцов и отсутствует у самок. Трансгенные мыши-самцы, обладающие рецептором, специфичным к комплексу полового антигена с собственными молекулами МНС, характеризуются незавершенным развитием клеток в тимусе. У них дифференцировка тимоцитов, экспрессирующих данный рецептор, завершается на стадии двойных позитивов (СВ4 СВ8 ). В популяции одинарных позитивов (С04 СВ8 или СВ4"СВ8 ) на периферии также отсутствуют Т-клетки, обладающие рассматриваемым рецептором. В то же время у трансгенных самок тимоциты с рецепторами к антигену самца проходят полный путь дифференцировки и мигрируют на периферию. [c.180]

В результате отрицательной селекции в тимусе подвергаются клетки, чьи рецепторы распознают комплексы Аа, АЬ, Ва и ВЬ. 314 [c.314]

Клеточные суспензии, лишенные Т-клеток ( не Т-клетки ), получают методом отрицательной селекции, удаляя клетки, образующие розетки с БЭ, центрифугированием в градиенте [c.271]

I Т-лимфоциты при развитии в тимусе подвергаются положительной и отрицательной селекции. [c.216]

Высокая скорость пролиферации тимоцитов сочетается с их массовой гибелью подавляющее большинство так называемых дважды положительных ( D4" D8 ) тимоцитов погибает в тимусе. К причинам этого относятся аберрантная перестройка генов ТкР (возникновение неиспользуемых рецепторов), отрицательная селекция и неспособность клеток пройти положительный отбор. Условием положительной селекции [c.261]

Положительная и отрицательная селекция клеток в тимусе. Формирование клоноспецифических Т-клеток [c.164]

Отрицательная селекция может осуществляться в периферических лимфоидных тканях [c.226]

Т-клетки, распознающие аутоантигены, подвергаются отрицательной селекции [c.251]

Данные в пользу положительной селекции на слабое узнавание собственных МНС в тимусе менее убедительны, чем данные об отрицательной селекции, элиминирующей в тимусе те клетки, которые слишком сильно связываются с собственными молекулами МНС или с собственными МНС в ассоциации с другими собственными молекулами. Наиболее убедительные доказательства того, что сильно реагирующие с собственными МНС Т-клетки элиминируются в тимусе, были получены в генетических исследованиях на мышах. К одному из таких исследований привело случайное наблюдение один из У-сегментов, кодирующих в геноме вариабельную область Р-цепи Т-клеточпого рецептора, придает любой экспрессирующей его Т-клетке способпость к сильному узнаванию специфических молекул МНС класса 11 (обозначаемых Н-2Е) независимо от В- и Т-областей Р-цепи и от У-области а-цепи. (Это позволяет предположить, что У-сегменты для Т-клеточных рецепторов могли быть отобраны в ходе эволюции на способность кодировать рецепторы, связывающие молекулы МНС.) Не все линии мышей, однако, экспрессируют Н-2Е. У линий, не имеющих Н-2Е, Т-клетки со специфическим У-сегментом Р-цепи выявляются как среди незрелых, так и среди зрелых лимфоцитов тимуса, а > линий экспрессирующие Н-2Е, - только в популяции незрелых лимфоцитов. По-видимому, Т-клетки такого типа элиминируются еще до их созревания в тимусе. [c.279]

Механизмы, ответственные за селекцию Т-клеток в тимусе, неизвестны. Положительная селекция происходит, возможно, через посредство сигналов для роста или выживания, которым эпителий тимуса снабжает слабо связывающие Т-клетки В случае отрицательной селекции клетки, происходящие из костного мозга, могут действовать как извращенные антиген-представляющие клетки, которые не активируют, а убивают любую узнающую их Т-клетку. Обладающие таким свойством клетки, пазваппые клетками вето, были выявлены в опытах in vitro. [c.280]

Параллельно исследованиям П. Медавара проблемой толерантности занимался другой выдающийся иммунолог — М. Бернет. Выдвинув концепцию, по которой иммунитет есть реакция организма, дифференцирующая все свое от всего чужого , он утверждал, что состояние толерантности к своему формируется в раннем онтогенезе. Не вдаваясь в подробности всего хода исследований проблемы толерантности, следует лишь подчеркнуть, что, по современным представлениям, естественная толерантность к своему и индуцируемая искусственно толерантность к чужому — суть явления одного порядка, включащие в работу сходные механизмы. Определяющим звеном в реализации этих механизмов является тимус, способный проводить отрицательную селекцию антигенспецифических лимфоцитов, т.е. исключать из работы клоны, способные взаимодействовать с собственными антигенами или толерогенами (см. гл. 7). Этот последний пример ясно показывает, как чисто практическая необходимость стимулировала целый каскад фундаментальных исследований 1, всщ)ывших одну из принципиальных сторон работы иммунной системы. [c.25]

Т-система иммунитета включает тимус (центральный орган иммунитета), различные субпопуляции Т-клеток (Т-киллеры/Т-супрессоры, Т-хелперы/Т-клетки воспаления), антигенраспознающий комплекс как основной специфический компоненет системы и, наконец, 1руппу Т-клеточных цитокинов, которые выступают в качестве регуляторов как клеточного, так и гуморального иммунного ответа. Особое место занимает, конечно, тимус как место становления специфических клонов Т-клеток, прошедших положительную и отрицательную селекцию в органе (гл.7). [c.27]

В тимусе происходит положительная и отрицательная селекция развивающихся Т-клеток Положительная селекция Т-клетки распознают антигенные пептиды только представленными в контексте собственных молекул МНС на поверхности АПК (см. гл. 7 и 9). В действительности Т-клетки осуществляют двойное распознавание - и антигенных пептидов, и полиморфной части молекул МНС. (Маркер С04, присутствующий на поверхности Т-клеток одной из субпопуляций, распознает неполиморфную часть молекул класса II.) Положительная селекция (называемая также обучением в тимусе ) заключается в том, что дальнейшей дифференцировке подвергаются только те клетки, ТкР которых обладают невысокой аффинностью к собственным молекулам МНС. По имеющимся данным, положительную селекцию осуществляют эпителиальные клетки тимуса, выступающие в роли АПК рис. 12.8). Т-клетки, рецепторы которых обладают очень высокой или очень низкой аффинностью к собственным молекулам МНС, подвергаются в корковой зоне тимуса апоптозу и погибают. Апоптоз — это запрограммированное самоубийство клетки, осуществляемое активированными эндогенными нуклеазами путем расщепления ДНК на фрагменты рис. 12.9). [c.224]

Завершившаяся реорганизация генов а- и р-цепей Т-клеточного антиген-распознаюшего рецептора (ТКР) обеспечивает формирование множества клонов с отличающимися по специфичности рецепторами. Среди этих клонов представлены те, рецепторы которых способны распознавать собственные молекулы I класса МНС (1), молекулы II класса МНС (2) и не обладающие такой способностью (3). Последние представлены в подавляющем большинстве. Антигенсвязывающий цен ф ТКР имеет участок, взаимодействующий с молекулами I или II классов (более толстая линия) и участок, взаимодействующий с антигенным пептидом (тонкая линия). Среди обилия формирующихся клонов отбираются только те, которые способны взаимодействовать с молекулами МНС. Все прочие подвергаются апоп-тозу и погибают в тимусе. Клетки, прошедшие положительную селекцию на специфичность взаимодействия с собственными молекулами МНС, после дополнительной дифференцировки на субпопуляции и отрицательной селекции на аутоантигены (см. рис. 7.13) покидают тимус и мифируют в периферические лимфоидные органы, где они образуют пул антигенреактивных Т-киллеров и Т-хелперов [c.177]

Т-клеточные рецепторы (ТКР) разной степени аффинности по отношению к молекулам МНС. У.меренная степень сродства ТКР к молекулам МНС (1) определяет начало дифференцировки соответствующего клона, который по завершению процесса созревания мигрирует на периферию (пример положительной селекции). Очень высокая и очень низкая степень аффинности ТКР или полное отсутствие такой аффинности определяют гибель клеток через процесс апоптоза (2, 3). Клетки с ТКР, имеющим оптимальную аффинность по отношению к молекулам МНС, но при этом способным к распознаванию аутоантигена, комплексированного с молекулами I или И классов, также подвергаются апоптозу (пример отрицательной селекции) [c.181]

Отрицательная селекция Некоторые Т-клетки, прошедщие положительную селекцию, могут обладать рецепторами, распознающими не молекулы МНС, а другие компоненты собственных тканей. Такие клетки выбраковываются путем отрицательной селекции , происходящей в более глубоких слоях корковой зоны тимуса, в месте соединения корковой и мозговой зон и в мозговой зоне. Тимоциты взаимодействуют с собственными антигенами, которые презентируются интердигитатными клетками. Дальнейшее со- [c.225]

Итак, Т-клеточный ответ примируется тремя-типами антигенпрезентирующих клеток, каждый из которых адаптирован к обработке определенного класса антигенов (табл. 9.3). Макрофаги захватывают и перерабатывают до иммуногенной формы в основном бактерии и другие корпускулярные антигены, дендритные клетки — вирусы и В-клетки — белки, включая бактериальные токсины. Существенным моментом примирования Т-клеток является необходимость двойного сигнала для созревания Т-клеточных эффекторов. Отсутствие такого сигнала является препятствием для формирования ответа к собственным антигенам. Биологический смысл подобного явления понятен. Помимо внутритимусной отрицательной селекции аутореактивных клонов существует дополнительный заслон запрещенным клонам, действующий на периферии. Этот заслон создают макрофаги и В-клетки, у которых в условиях нормы отсутствует один из ключевых костимуляторов В7. [c.222]

Факт происутствия на одной и той же антигенпрезентирующей клетке специфического иммуногена и неспецифического костимулятора имеет вполне конкретный биологический смысл. Отрицательная селекция в тимусе не свободна, очевидно, от ошибок. Какая-то часть запрещенных клонов может выйти в циркуляцию и стать потенциальной причиной аутоиммунной афессии. Как правило, этого не наблюдается. Наивные Т-лимфоциты, распознавшие аутоантигены, остаются инертными, так как не получают второго сигнала от тканеспецифических клеток. Такие лимфоциты оказываются в состоянии анергии или гибнут через процесс апоптоза. [c.236]

При нормальных физиологических процессах клональное истощение в тимусе, костном мозге и возникающее состояние анергии на периферии исключают из работы Т- и В-клетки, способные распознавать собственные антигены (главы 7,9). Ареакгавность Т-клеток к собственным антигенам формируется в тимусе в результате процесса отрицательной селекции аутоантигенспецифи-ческих клонов, а также на периферии при отсутствии костимуляции со стороны антигенпрезентирующих клеток. В-клеточная толерантность к своему осуществляется в костном мозге и на периферии, когда помощь со стороны Т-клеток или костимулирующего сигнала отсутствует. [c.313]

Таким образом, толерантность к своему формируется двумя способами отрицательной селекцией аутоантигенспецифичес-ких клонов в тимусе и инактивацией соответствующих клонов на периферии. В свою очередь ареактивность клонов на периферии возникает либо из-за отсутствия костимулирующего воздействия на Т-клоны, исходящего, в частности, от антигенпрезентирующих клеток (см. главу 9), либо из-за слишком низкого уровня экспрессии комплекса собственных пептидов с молекулами I или II классов МНС. [c.314]

Причины возникновения аутоиммунной патологии, нарушения основного принципа работы иммунной системы — дифференцировки своего от чужого , остаются непонятыми. Что определяет возникновение запрещенных клеточных клонов к собственным антигенам и почему таким клонам удается преодолеть механизмы отрицательной селекции в тимусе и на периферии Все эти вопросы требуют ответа, так как от их положительного решения зависит успех борьбы с аутоиммунитетом. [c.370]

Несмотря на то, что многие детали процесса обучения лимфоцитов в тимусе пока еще не известны, в целом ясны по меньшей мере следующие закономерности. Биохимические преобразования в лимфоцитах индуцируют растворимые факторы, которые вырабатываются эпителиальными клетками тимуса. Процессы положительной и отрицательной селекции, а также рестрикция по МНС критически зависят от контактных взаимодействий тимического лимфоцита с разными клетками стромы этого органа. Важнейшим условием нормального созревания и обучения является строго детерминированная миграция лимфоцитов из одного отсека тимуса в другой, а затем — в третий. [c.125]

АПК присутствуют в тимусе, представляя собой здесь, как и в лимфоузлах, интердигитатные клетки особенно велико их содержание в мозговой зоне тимуса. В этом органе, которому принадлежит основная роль в размножении и созревании Т-клеток, ИДК, по-видимому, ответственны за устранение Т-клеток, реагирующих на собственные антигены организма. Данный процесс назван отрицательной селекцией (см. гл. 12 и 14). [c.35]

ТкР, D4 и DS. В зоне кортико-медуллярного соединения аутореактивные тимоциты, т. е. распознающие аутоантигены, презентируемые интердигитатными клетками и макрофагами, подвергаются делеции. Этот процесс носит название отрицательной селекции, и в нем могут принимать участие также эпителиальные клетки мозговой зоны тимуса. После этой стадии формируются клетки, экспрессирующие либо D4, либо D8. Они покидают тимус через специальные сосуды соединительного слоя. (Процесс отрицательной селекции может происходить и в корковой зоне тимуса, приводя к элиминации тех клеток, ТкР которых обладают высокой аффинностью к собственным молекулам МНС.) [c.225]

Большинство созреваюших в костном мозге В-клеток (более 75%) не попадает в кровоток, а подобно тимоцитам погибает в результате апоптоза и поглошения костномозговыми макрофагами. Предполагается, что при взаимодействии В-клеток с клетками стромы происходит своего рода положительная селекция, которая спасает от запрограммированной гибели небольшую часть В-клеток с продуктивной перестройкой генов иммуноглобулинов. Отрицательная селекция аутореактивных В-клеток может происходить в костном мозге или селезенке — органе, в который мигрирует большинство новообразованных В-клеток в период внутриутробного развития. [c.228]

Отрицательная селекция происходит в результате высокоаффинного взаимодействия между ТкР и комплексом МНС—пептид, презентиро-ванным на клетках костномозгового происхождения в мозговой зоне тимуса. [c.250]

У мышей, несушнх встроенный ген Ipr, возникает лимфопролиферативное заболевание с характерными клиническими признаками. Животные продуцируют антитела против ДНК и ревматоидный фактор у них образ тотся циркулирующие иммунные комплексы и развивается гломеруло-нефрит. Наблюдается также лимфаденопатия с экспансией Т-клеток D4 D8 на периферии. Эти Т-клетки не являются моноклональными, но имеют различную структуру ТкР. Первоначально для объяснения причин этого синдрома было высказано предположение о дефекте отрицательной селекции, однако трудно было представить, ка- [c.256]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология