Отрицательная селекция вне тимуса

Отрицательная селекция клеток в тимусе [c.179]

Другой экспериментальный пример отрицательной селекции в тимусе связан с половым антигеном, который имеется у. мышей-самцов и отсутствует у самок. Трансгенные мыши-самцы, обладающие рецептором, специфичным к комплексу полового антигена с собственными молекулами МНС, характеризуются незавершенным развитием клеток в тимусе. У них дифференцировка тимоцитов, экспрессирующих данный рецептор, завершается на стадии двойных позитивов (СВ4 СВ8 ). В популяции одинарных позитивов (С04 СВ8 или СВ4"СВ8 ) на периферии также отсутствуют Т-клетки, обладающие рассматриваемым рецептором. В то же время у трансгенных самок тимоциты с рецепторами к антигену самца проходят полный путь дифференцировки и мигрируют на периферию. [c.180]

Возможные механизмы положительной и отрицательной селекции клеток в тимусе [c.180]

В результате отрицательной селекции в тимусе подвергаются клетки, чьи рецепторы распознают комплексы Аа, АЬ, Ва и ВЬ. 314 [c.314]

I Т-лимфоциты при развитии в тимусе подвергаются положительной и отрицательной селекции. [c.216]

Дифференцировка и положительная/отрицательная селекция Т-клеток в тимусе [c.225]

Положительная и отрицательная селекция в тимусе [c.253]

Высокая скорость пролиферации тимоцитов сочетается с их массовой гибелью подавляющее большинство так называемых дважды положительных ( D4" D8 ) тимоцитов погибает в тимусе. К причинам этого относятся аберрантная перестройка генов ТкР (возникновение неиспользуемых рецепторов), отрицательная селекция и неспособность клеток пройти положительный отбор. Условием положительной селекции [c.261]

В число таких факторов входят доступность собственных антигенов для развивающихся Т-клеток, сочетанная авидность ТкР и вспомогательных молекул ( D8 или D4) к комплексу собственный антиген МНС—собственный пептид и природа клеток, ответственных за делецию. Отрицательная селекция не требует участия специализированных АПК в обычных условиях это функция дендритных клеток тимуса или макрофагов, которые локализованы преимущественно в области перехода корковой зоны в мозговую они несут на своей поверхности большое число молекул МНС классов I и II, обеспечивая тем самым связывание Т-клеток, имеющих высокую авидность к собственным пептидам рис. 14.6). В [c.264]

Клетки тимуса, участвующие в отрицательной селекции [c.264]

Данные в пользу положительной селекции на слабое узнавание собственных МНС в тимусе менее убедительны, чем данные об отрицательной селекции, элиминирующей в тимусе те клетки, которые слишком сильно связываются с собственными молекулами МНС или с собственными МНС в ассоциации с другими собственными молекулами. Наиболее убедительные доказательства того, что сильно реагирующие с собственными МНС Т-клетки элиминируются в тимусе, были получены в генетических исследованиях на мышах. К одному из таких исследований привело случайное наблюдение один из У-сегментов, кодирующих в геноме вариабельную область Р-цепи Т-клеточного рецептора, придает любой экспрессирующей его Т-клетке способность к сильному узнаванию специфических молекул МНС класса II (обозначаемых Н-2Е) независимо от В- и Д-областей Р-цепи и от У-области а-цепи. (Это позволяет предположить, что У-сегменты для Т-клеточных рецепторов могли быть отобраны в ходе эволюции на способность кодировать рецепторы, связывающие молекулы МНС.) Не все линии мышей, однако, экспрессируют Н-2Е. У линий, не имеющих Н-2Е, Т-клетки со специфическим У-сегментом Р-цепи выявляются как среди незрелых, так и среди зрелых лимфоцитов тимуса, а у линий, экспрессирующие Н-2Е, - только в популяции незрелых лимфоцитов. Ио-видимому, Т-клетки такого типа элиминируются еще до их созревания в тимусе. [c.279]

Механизмы, ответственные за селекцию Т-клеток в тимусе, неизвестны. Положительная селекция происходит, возможно, через посредство сигналов для роста или выживания, которым эпителий тимуса снабжает слабо связывающие Т-клетки В случае отрицательной селекции клетки, происходящие из костного мозга, могут действовать как извращенные антиген-представляющие клетки, которые не активируют, а убивают любую узнающую их Т-клетку. Обладающие таким свойством клетки, пазваппые клетками вето, были выявлены в опытах in vitro. [c.280]

Параллельно исследованиям П. Медавара проблемой толерантности занимался другой выдающийся иммунолог — М. Бернет. Выдвинув концепцию, по которой иммунитет есть реакция организма, дифференцирующая все свое от всего чужого , он утверждал, что состояние толерантности к своему формируется в раннем онтогенезе. Не вдаваясь в подробности всего хода исследований проблемы толерантности, следует лишь подчеркнуть, что, по современным представлениям, естественная толерантность к своему и индуцируемая искусственно толерантность к чужому — суть явления одного порядка, включащие в работу сходные механизмы. Определяющим звеном в реализации этих механизмов является тимус, способный проводить отрицательную селекцию антигенспецифических лимфоцитов, т.е. исключать из работы клоны, способные взаимодействовать с собственными антигенами или толерогенами (см. гл. 7). Этот последний пример ясно показывает, как чисто практическая необходимость стимулировала целый каскад фундаментальных исследований 1, всщ)ывших одну из принципиальных сторон работы иммунной системы. [c.25]

Т-система иммунитета включает тимус (центральный орган иммунитета), различные субпопуляции Т-клеток (Т-киллеры/Т-супрессоры, Т-хелперы/Т-клетки воспаления), антигенраспознающий комплекс как основной специфический компоненет системы и, наконец, 1руппу Т-клеточных цитокинов, которые выступают в качестве регуляторов как клеточного, так и гуморального иммунного ответа. Особое место занимает, конечно, тимус как место становления специфических клонов Т-клеток, прошедших положительную и отрицательную селекцию в органе (гл.7). [c.27]

Положительная и отрицательная селекция клеток в тимусе. Формирование клоноспецифических Т-клеток [c.164]

Завершившаяся реорганизация генов а- и р-цепей Т-клеточного антиген-распознаюшего рецептора (ТКР) обеспечивает формирование множества клонов с отличающимися по специфичности рецепторами. Среди этих клонов представлены те, рецепторы которых способны распознавать собственные молекулы I класса МНС (1), молекулы II класса МНС (2) и не обладающие такой способностью (3). Последние представлены в подавляющем большинстве. Антигенсвязывающий цен ф ТКР имеет участок, взаимодействующий с молекулами I или II классов (более толстая линия) и участок, взаимодействующий с антигенным пептидом (тонкая линия). Среди обилия формирующихся клонов отбираются только те, которые способны взаимодействовать с молекулами МНС. Все прочие подвергаются апоп-тозу и погибают в тимусе. Клетки, прошедшие положительную селекцию на специфичность взаимодействия с собственными молекулами МНС, после дополнительной дифференцировки на субпопуляции и отрицательной селекции на аутоантигены (см. рис. 7.13) покидают тимус и мифируют в периферические лимфоидные органы, где они образуют пул антигенреактивных Т-киллеров и Т-хелперов [c.177]

Факт происутствия на одной и той же антигенпрезентирующей клетке специфического иммуногена и неспецифического костимулятора имеет вполне конкретный биологический смысл. Отрицательная селекция в тимусе не свободна, очевидно, от ошибок. Какая-то часть запрещенных клонов может выйти в циркуляцию и стать потенциальной причиной аутоиммунной афессии. Как правило, этого не наблюдается. Наивные Т-лимфоциты, распознавшие аутоантигены, остаются инертными, так как не получают второго сигнала от тканеспецифических клеток. Такие лимфоциты оказываются в состоянии анергии или гибнут через процесс апоптоза. [c.236]

При нормальных физиологических процессах клональное истощение в тимусе, костном мозге и возникающее состояние анергии на периферии исключают из работы Т- и В-клетки, способные распознавать собственные антигены (главы 7,9). Ареакгавность Т-клеток к собственным антигенам формируется в тимусе в результате процесса отрицательной селекции аутоантигенспецифи-ческих клонов, а также на периферии при отсутствии костимуляции со стороны антигенпрезентирующих клеток. В-клеточная толерантность к своему осуществляется в костном мозге и на периферии, когда помощь со стороны Т-клеток или костимулирующего сигнала отсутствует. [c.313]

Таким образом, толерантность к своему формируется двумя способами отрицательной селекцией аутоантигенспецифичес-ких клонов в тимусе и инактивацией соответствующих клонов на периферии. В свою очередь ареактивность клонов на периферии возникает либо из-за отсутствия костимулирующего воздействия на Т-клоны, исходящего, в частности, от антигенпрезентирующих клеток (см. главу 9), либо из-за слишком низкого уровня экспрессии комплекса собственных пептидов с молекулами I или II классов МНС. [c.314]

Причины возникновения аутоиммунной патологии, нарушения основного принципа работы иммунной системы — дифференцировки своего от чужого , остаются непонятыми. Что определяет возникновение запрещенных клеточных клонов к собственным антигенам и почему таким клонам удается преодолеть механизмы отрицательной селекции в тимусе и на периферии Все эти вопросы требуют ответа, так как от их положительного решения зависит успех борьбы с аутоиммунитетом. [c.370]

Несмотря на то, что многие детали процесса обучения лимфоцитов в тимусе пока еще не известны, в целом ясны по меньшей мере следующие закономерности. Биохимические преобразования в лимфоцитах индуцируют растворимые факторы, которые вырабатываются эпителиальными клетками тимуса. Процессы положительной и отрицательной селекции, а также рестрикция по МНС критически зависят от контактных взаимодействий тимического лимфоцита с разными клетками стромы этого органа. Важнейшим условием нормального созревания и обучения является строго детерминированная миграция лимфоцитов из одного отсека тимуса в другой, а затем — в третий. [c.125]

АПК присутствуют в тимусе, представляя собой здесь, как и в лимфоузлах, интердигитатные клетки особенно велико их содержание в мозговой зоне тимуса. В этом органе, которому принадлежит основная роль в размножении и созревании Т-клеток, ИДК, по-видимому, ответственны за устранение Т-клеток, реагирующих на собственные антигены организма. Данный процесс назван отрицательной селекцией (см. гл. 12 и 14). [c.35]

В тимусе происходит положительная и отрицательная селекция развивающихся Т-клеток Положительная селекция Т-клетки распознают антигенные пептиды только представленными в контексте собственных молекул МНС на поверхности АПК (см. гл. 7 и 9). В действительности Т-клетки осуществляют двойное распознавание - и антигенных пептидов, и полиморфной части молекул МНС. (Маркер С04, присутствующий на поверхности Т-клеток одной из субпопуляций, распознает неполиморфную часть молекул класса II.) Положительная селекция (называемая также обучением в тимусе ) заключается в том, что дальнейшей дифференцировке подвергаются только те клетки, ТкР которых обладают невысокой аффинностью к собственным молекулам МНС. По имеющимся данным, положительную селекцию осуществляют эпителиальные клетки тимуса, выступающие в роли АПК рис. 12.8). Т-клетки, рецепторы которых обладают очень высокой или очень низкой аффинностью к собственным молекулам МНС, подвергаются в корковой зоне тимуса апоптозу и погибают. Апоптоз — это запрограммированное самоубийство клетки, осуществляемое активированными эндогенными нуклеазами путем расщепления ДНК на фрагменты рис. 12.9). [c.224]

ТкР, D4 и DS. В зоне кортико-медуллярного соединения аутореактивные тимоциты, т. е. распознающие аутоантигены, презентируемые интердигитатными клетками и макрофагами, подвергаются делеции. Этот процесс носит название отрицательной селекции, и в нем могут принимать участие также эпителиальные клетки мозговой зоны тимуса. После этой стадии формируются клетки, экспрессирующие либо D4, либо D8. Они покидают тимус через специальные сосуды соединительного слоя. (Процесс отрицательной селекции может происходить и в корковой зоне тимуса, приводя к элиминации тех клеток, ТкР которых обладают высокой аффинностью к собственным молекулам МНС.) [c.225]

Отрицательная селекция Некоторые Т-клетки, прошедщие положительную селекцию, могут обладать рецепторами, распознающими не молекулы МНС, а другие компоненты собственных тканей. Такие клетки выбраковываются путем отрицательной селекции , происходящей в более глубоких слоях корковой зоны тимуса, в месте соединения корковой и мозговой зон и в мозговой зоне. Тимоциты взаимодействуют с собственными антигенами, которые презентируются интердигитатными клетками. Дальнейшее со- [c.225]

Отрицательная селекция происходит в результате высокоаффинного взаимодействия между ТкР и комплексом МНС—пептид, презентиро-ванным на клетках костномозгового происхождения в мозговой зоне тимуса. [c.250]

В пользу количественной теории говорят результаты опытов на трансгенных мышах, экспрессирующих ТкР к основному белку миелина — аутоантигену миелиновой оболочки, окружающей аксоны. У мышей одной из линий естественный пептидный эпитоп, распознаваемый специфичными к этому белку Т-клетками, связывается соответствующей молекулой МНС класса II, но с очень низкой аффинностью. Вследствие этого специфичные к данному эпитопу Т-клетки избегают отрицательной селекции в тимусе. Однако, если трансгенным мышам, имеющим тот же самый ТкР, ввести высокоаффинный аналог этого пептида, происходит отрицательная селекция незрелых тимоцитов — апоптотическая гибель рис. 14.3). Очевидно, судьбу клеток — гибель или выживание - определяет число комплексов пептид-молекула МНС, презентированных развивающимся Т-клеткам. Собственные эпитопы, формирующие более стабильные комплексы с белками МНС, с большей вероятностью индуцируют отрицательную селекцию. [c.262]

Аффинность растворимого ТкР к комплексам из различных пептидов и соответствующих элементов рестрикции (антигены МНС) можно определить биофизическими методами, например методом поверхностного плазмонного резонанса. Существует прямая корреляция между временем полужизни ТкР-связи с комплексом молекула МНС-пептид и реакцией зрелых Т-клеток, экспрессирующих тот же рецептор (т. е. агонист > антагонист > посторонний пептид). Однако в органной культуре тимуса добавление пептида-агониста вызывает делецию развивающихся клеток (отрицательная селекция), тогда как пептид-антагонист стимулирует положительную селекцию. Это показывает, что низкоавидное взаимодействие стимулирует положительную селекцию, а высокоавидное - отрицательную. [c.263]

Муса, ТкР образует нестабильное соединение рис. 14.4). Тот же самый ТкР относительно стабильно связывается с комплексом агонист—молекула МНС, и в тех же экспериментальных условиях это ведет к отрицательной селекции. Полученные результаты сближают количественную и качественную теории и соответствуют кинетической модели, согласно которой индукция процессов положительной или отрицательной селекции определяется скоростью диссоциации ТкР от комплекса пептид—молекула МНС. На обшую авидность взаимодействия Т-клеток с антиген-презентируюшими клетками (АПК) в тимусе рис. 14.5) влияют следующие факторы [c.263]

Обучение в тимусе включает у Xenopus положительную и ограниченную отрицательную селекцию [c.301]

Обе эти экспериментальные модели были использованы для изучения роли стромальных клеток тимуса в процессе обучения , включающего отрицательную селекцию (формирование толерантности Т-клеток к аутоантигенам) и положительную селекцию (рестрикция по специфическим антигенам МНС, с которыми преимущественно взаимодействуют хелперные и эффекторные популяции Т-клеток). Результаты таких экспериментов, проведенные на Xenopus, свидетельствуют об участии эпителия чужеродного тимуса в положительной селекции и индукции толерантности к кожным трансплантатам с МНС-специ-фичностью тимуса, хотя, что удивительно, эта толерантность не препятствует возникновению реакции смещанной культуры лимфоцитов на клетки донора тимуса. Аналогичные данные получены на зародыщах птиц и млекопитающих. [c.302]

Однако считается, что у млекопитающих основную роль в отрицательной селекции (делеции Т-клеток, обладающих высоким сродством к собственным молекулам МНС) играют не эпителиальные клетки тимуса, а интердигитатные (дендритные) клетки его стромы, которые попадают в тимус извне. [c.302]

Экспфименты с трансплантацией тимуса позволяют предполагать, что положительная селекция, с помощью которой объясняют рестрикцию МНС, и отрицательная селекция, придающая толерантность к собственным МНС, - это два независимых процесса. Положительная селекция происходит, видимо, на поверхности собственных эпителиаль- [c.279]

Каких-либо принципиальных различий в формировании толерантного состояния к своему и индуцируемой толерантности к чужому нет. В этом отношении исследования П. Медавара и его сотрудников по индукции толерантности к антигенам гистосовместимости у новорожденных мышей интерпретируются с позиций клонального истощения в тимусе, как это происходит в нормальных условиях (см. главу 7). Введение неонатальным мышам аллогенного костного мозга приводит к тому, что часть костномозговых клеток, включая антигенпрезентирующие клетки, заселяет тимус (рис. 12.2). Формирование ареактивности к антигенам МНС донора происходит на уровне отрицательной внутритимусной селекции. Отбору подвергаются четыре интересующие нас формы иммуногенного комплекса, которые экспрессируются на поверхности антигенпрезентирующих клеток [c.314]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология