Таксол

Таким образом, нами выполнена программа исследований по разработке важного этапа в развиваемой новой синтетической стратегии получения таксола, включающего конструирование структур орто-конденсированых трицик-ло[5.2.1.0 ]производных камфоры и их фрагментацию в бицикло[5.2.1]деканы, содержащие функционализирован-ную 8-членную В-кольцевую систему целевой молекулы. Также, безусловный синтетический интерес представляют полученные новые хиральные борнаны, ряд обнаруженных химических новшеств, превращений и др. [c.416]

Рис. 4.8. Хроматограмма метанольного экстракта ягод тнса (предшественники н аналоги днтерпена таксола - противоопухолевого средства) а - элюент вода-ацетонитрил 40 55 б - элюент вода-ацетонитрил-метанол 40 30 30.

Ежегодно только б США рак молочной железы уносит жизни 45000 женщин, а еще 12000 умирают от рака матки. Для лечения одного такого пациента требуется принести в жертву три столетних дерева с тем, чтобы получить примерно 25 кг коры, из которых можно выделить лишь несколько граммов таксола. Только для расширенных клинических испытаний фармацевтической компании Бристол-Мейерс требовалось около 25 кг 6, что означа,то уничтожение примерно 38000 деревьев [6а]. Возникновение подобной реальной опасности для выживания популяции тисса в тихоокеанском ареале делает понятной обеспокоенность заиштников окружающей среды, но не менее понятно другое, полярно противоположное видение этой же проблемы глазами пациента Стоит ли дерево человеческой жизни [c.16]

Показателен пример соединения под названием Таксол" — этот дитер-пеноид, выделенный из тихоокеанского тисса (Taxus spp.), обнаружил перспективную противоопухолевую активность. Для клинических испытаний последнего этапа его понадобилось 2,5 кг, но чтобы выделить такое количество этого лекарственного вещества, потребовалось уничтожить 12.000 деревьев этого вида. Вполне очевидно, что при благоприятном клиническом результате ситуация становится экологически неблагоприятной в регионе произрастания этих деревьев и единственный выход из такого положения — синтез. Кроме того, учитывая тот факт, что испытываемое соединение (таксол) оказалось неидеальным по некоторым своим медицинским показателям, возникла необходимость его химической модификации, т.е. синтеза новых функциональных производных таксола с целью улучшения его основных свойств и удаления неблагоприятных побочных эффектов (схема 1.3.3). [c.12]

Синтез природных соединений — задача далеко не простая. Чтобы в этом убедиться — химику-синтетику достаточно взглянуть на формулу таксола (схема 1.3.3). Кроме того, что способ его получения — это многостадийные синтезы (10-30 стадий с выходом [c.13]

Нередки случаи сочетания неводных растворителей с неионными ПАВ. Так, для получения широко известного противоракового препарата "Таксол" (концентрат для инфузий), его активный ингредиент паклитаксел растворяют в солюбилизирующем составе, содержащем полиоксиэтилированное касторовое масло ( remophor EL) в сочетании с безводным этиловым спиртом [2,12,13,14]. [c.345]

Другое вещество - таксол - оказывает противоположное действие. Он прочно связывается с микротрубочками и стабилизирует их. Будучи добавлен к клеткам, он заставляет значительную часть тубулина включиться в микротрубочки. Подобно тому как стабилизация актиновых филаментов фаллоидином останавливает миграцию клеток, стабилизация микротрубочек таксолом фиксирует делящиеся клетки в митозе. [c.303]

Данный проект направлен на создание оригинальной стратегии полного синтеза выделенного в 1971 г. из коры деревьев Taxus brevifolia терпеноида таксола, обладающего высокой противораковой активностью Определяющим в подходе является использование ключевых бициклических соединений 1, выход к которым планировалось осуществить фрагментацией трицикли-ческих спиртов 2 Базисными исходными для получения 2 выбраны доступные производные камфоры 3, 4 и новые хиральные матрицы 5 и 6. Оригинальный одностадийный синтез Е-ена-ля 6 из d-камфорсульфокислоты описан в [c.383]

Отметим, что в опубликованных конвергентных подходах к таксолу из-за высоких энтропийных и энтальпийных барьеров образования 8-членных циклов значительно затруднены стадии формирования кольца В непосредственной циклизацией стерически загруженных предшественников (A-i- D->AB D). Как видно из ретросинтетической схемы, в нашем случае эта проблема решается обходным путем на стадии фрагментации 2->1. Настоящая работа посвящена изучению синтетического потенциала исходных соединений 3—6, разработке подходов к 2 и получению представителей 1, содержащих функционализированное 8-членное кольцо таксондов. [c.383]

Это сильный цитотоксин (ЕД50 10 мг/л), проявляющий противоопухолевые свойства. Клинические исследования выявили, что таксол и несколько его полусинтетических производных очень эффективны при лечении рака молочной железы и яичников. Поэтому таксанам прочат важное место в химиотерапии рака, если будет решена проблема их промышленного синтеза. Дело в том, что хотя тисс ягодный достаточно распространен в умеренно теплом поясе Евразии и Америки и даже образует лесные заросли, все же он не может служить сырьем для промышленного производства. Дерево растет очень медленно, достигает возраста 3—4 тысяч лет, а для получения одного килограмма таксола необходимо уничтожить 3 ООО деревьев. [c.199]

Введение такой энзиматической стадии в схему синтеза таксола позволяет напрямую синтезировать баккатин III (75) без необходимости защиты 7-оксигруппы субстрата 74, как это требуется в случае химического ацетилирования. [c.458]

На клеточном уровне точкой приложения цитотоксического действия таксола служит веретено — субклеточная структура, обеспечивающая расхождение хромосом во время клеточного деления (митоза). Таксол блокирует нормальное функционирование веретена, в результате чего хромосомы не расходятся и начавшееся деление клетки не завершается. Вещества с подобным типом действия называются митозными ядами. [c.199]

Исключительно сложен, трудоемок и дорог поиск биологически активных соединений. Огромные усилия, вложенные в поиск активных веществ для новых препаратов в онкологии, это наглядно показали. Прежде чем был найден таксол — основа для нового класса препаратов — было проанализировано более 100 тысяч веществ. Одним из самых интересных, полезных и масштабных компьютерных проектов последних десятилетий стал компьютерный поиск соединений, обладающих противораковой активностью, на основе математического моделирования на сотнях тысяч компьютеров (так называемые грид-технологии). Можно предположить, что в будущем успехи химии и эффективность ее приложений во все большей степени будет определяться химической информатикой — новой пограничной областью на стыке химии, математики и компьютерных наук. [c.322]

Достаточно редки в органической химии вещества с кислородосодержащим четырехзвенным циклом оксэта-ны и Р-лактоны. Однако и таковые синтезируются в живой природе. Оксэтановый фрагмент содержится в молекуле дитерпеноида таксола 2.650, а также у нескольких производных сесквитерпеновых лактонов, подобных клементину В 7.67. Биосинтез последнего можно представить как присоединение ацетальдегида к активированной двойной = 7.65 [c.621]

Другое вещество-таксол-не подавляет, а, напротив, активирует процессы полимеризации тубулина in vitro. Если им обработать живые клетки, большая часть свободного клеточного тубулина войдет в состав новообразованных микротрубочек. Тяжелая вода (DjO) тоже способствует полимеризации тубулина и тем самым увеличивает количество микротрубочек, например в митотическом веретене. Однако дополнительная стабилизация микротрубочек, вызываемая таксолом или DjO, так же вредна для клетки, как и их усиленная деполимеризация клетка с такими зафиксированными микротрубочками не может продолжать свой цикл и останавливается па стадии митоза. Таким образом, для нормального функционирования микротрубочек, по-видимому, нужно, чтобы по крайней мере некоторые из них находились в лабильном состоянии, готовые и к дальнейшей сборке, и к деполимеризации. [c.98]

Механизм, обеспечивающий движение хромосом к полюсам, пока не ясен. Опыты с микроманипуляцией показали, что каждая хроматида связана с веретеном при помощи кинетохорных нитей, которые особенно прочно присоединены к веретену вблизи полюсов (рис. 11-57). По мере приближения хромосом к полюсам кинетохорные нити становятся все короче и короче и, наконец, в телофазе исчезают. Значит, в то время как полюсные микротрубочки удлиняются на свободных плюс-концах вблизи экватора, минус-концы кинетохорных микротрубочек деполимеризуются около полюсов веретена. По-видимому, эта деполимеризация играет существенную роль в движении хромосом к полюсам. Если блокировать ее с помощью ОгО или таксола, прекратится и движение хромосом и наоборот, их движение ускорится, если увеличить скорость деполимеризации микротрубочек очень малыми дозами колхицина. Если же к клеткам, обработанным детергентами, добавить ингибиторы динеина, перемещение хромосом к полюсам (в отличие от расхождения полюсов) существенно не замедлится. Таким образом, два разных вида анафазных движений обеспечиваются, видимо, двумя различными системами. Согласно одному из распространенных взглядов, мотор , движущий хромосомы к полюсам, достаточно сложен, а скорость их движения лимитируется скоростью разборки кинетохорных микротрубочек после достижения ими полюсов. [c.187]

B тяжелую воду (D2O) или обработать таксолом (эти воздействия подавляют разборку микротрубочек), то нити веретена будут удлиняться. Такое стабилизированное веретено не может тянуть хромосомы, и митоз останавливается. Но митоз блокируется и при прямо противоположном воздействии, если нити веретена обратимо разрушить с помощью одного из трех агентов, подавляющих сборку тубулина в микротрубочки, -колхицина, низкой температуры или высокого гидростатического давления. Тот факт, что ни стабилизированные, ни деполимеризованные микротрубочки веретена не в состоянии перемещать хромосомы, указывает на то. что для правильного функционирования веретена необходимо тонкое равновесие между сборкой и разборкой. Прежде чем рассматривать механизм таких движении, мы опишем более подробно организацию веретена и расположение хромосом в митозе. [c.445]

По мере того как хромосомы движутся к полюсам, микротрубочки. прикрепленные к их кинетохорам. распадаются, так что в телофазе их почти не видно. Участок, где происходит потеря ими субъединиц, можно определить, введя в клетку меченый тубулин во время метафазы. Было установлено, что меченые субъединицы сначала добавляются к том конц> микротрубочки, который связан с кинетохором, а затем теряются в ходе анафазы А. Это указывает на то, что кинетохор в анафазе как бы проедает свой путь к полюсам вдоль своих микротрубочек. В пользу такого вывода говорит и тот факт, что анафазные кинетохоры движутся в сторону стационарной метки, поставленной на микротрубочки. Распад микротрубочек у кинетохоров. полюсов или в обоих этих местах, вероятно, необходим для перемещения хромосом к полюсам (рис. 13-60). так как их движение прекращается, если деполимеризацию микротрубочек блокировать добавлением таксола или ВгО. [c.453]

К. При добавлении к клеткам в анафазе таксола или D2O прекращается движение хромосом к полюсам, но не расхождение полюсов. [c.253]

Органический синтез. Наука и искусство (2001) -- [ c.16 , c.17 , c.59 ]

Введение в химию природных соединений (2001) -- [ c.12 , c.13 , c.174 ]

Органический синтез (2001) -- [ c.16 , c.17 , c.59 ]

Молекулярная биология клетки Т.3 Изд.2 (1994) -- [ c.303 ]

Молекулярная биология клетки Сборник задач (1994) -- [ c.207 ]

Цитоскелет Архитектура и хореография клетки (1987) -- [ c.74 , c.76 , c.93 ]

Молекулярная биология клетки Т.3 Изд.2 (1994) -- [ c.303 ]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология