Онкогены

Г-н. стала основой развития молекулярной генетики. Благодаря возможности клонирования чужеродных генов в бактериях, животных и растит, клетках (выделеньг клоны мн. генов рибосомной РНК, гистонов, интерферона и гормонов человека и животных и т. п.), Г. и. имеет прикладное значение. Она составляет, наряду с клеточной инженерией, основу совр. биотехнологии. С помощью методов Г. и. получены мн. иовые, иногда неожиданные данные, открыто, напр., мозаичное строение генов у высших организмов, изучены транспозоны бактерий и мобильные диспергированные элементы высших организмов, открыты онкогены и т.п. (см. Мигрирующие генетические элементы). [c.518]

По-видимому, большое значение в процессах регуляции клеточного деления имеет группа белков, программируемых так называемыми онкогенами. Измененные (мутантные) формы этих генов обнаруживаются в опухолевых клетках и входят в ряде случаев в виде соответствующих РНК-копий в состав онкогенных (т.е. вызывающих опухоли) ретровирусов. Первым открытым онкогеном был ген sr , входящий в состав вируса саркомы Рауса. Программируемый им белок, продукт гена sr , оказался протеинкиназой, которая в отличие от протеинкиназ класса А и протеинкиназы С катализировала фосфорилирование определенного спектра клеточных белков по остаткам тирозина, а не по остаткам серина и треонина, Дальнейшие исследования показали, что такая активность присуща некоторым рецепторам факторов роста, в частности рецептору эпидермального фактора роста. Ген erd, программирующий аналог этого рецептора, был обнаружен в составе онкогенного вируса птичьего миелобластоза, В настоящее время открыто несколько десятков онкогенов. В большинстве изученных случаев продукты этих онкогенов в здоровых клетках являются участниками передачи митогенных (т. е. управляющих, митозами) сигналов. В ряде опухолей, в том числе человеческих, найдены онкогены, программирующие аналоги белка G,воспринимающего сигна-, лы от комплексов эффектор - рецептор (в частности, онкогены Н—ras и К—ras) онкогены, программирующие синтез аналогов самих факторов роста, например онкоген sis, входящий в состав вируса саркомы обезьян, продукт которого является аналогом фактора роста, выделяемого тромбоцитами (клетками крови, участвующими в процессе свертывания) онкогены, продуктами которых являются аналоги ядерных белков, по-видимому, участвующих на заключительных этапах каскада превращений, возникающего в ответ на митогенный сигнал (онкогены туе, fos и др.). [c.428]

Рис. 13-32. Клетки, инфицированные вирусом саркомы Рауса, несущего термочувствительную мутацию гена, ответственного за трансформацию (онкогена -sr ) (микрофотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа). А Клетки трансформированы и приобрели аномальную округлую форму при низкой гемпературе (34 °С), при которой продукт онкогена активен. Б. Те же клетки, прочно прикрепленные к культуральной чашке и восстановившие свою нормальную уплощенную форму, после того как продукт онкогена

Доказано, что трансгены нередко экспрессируются, вызывая те или иные структуры и функциональные изменения вплоть до изменения "программы" развития организма. Подобного рода эксперименты сулят заметный прогресс в области фундаментальных и прикладных разработок. К разряду фундаментальных относят анализ различных отклонений в экспрессии нормальных и мутировавших генов, включая онкогены осуществление направленного мутагенеза за счет введения в макроорганизм экспрессирующих [c.581]

Пока последовательность онкогена не прочитана, но это уже дело техники. Гораздо важнее ответить на вопрос — что же такое онкоген [c.150]

Недавние исследования показали, что онкогены гомологичны по некоторым последовательностям ДНК нормальных клеток млекопитающих, не инфицированных ретровирусами. Это открытие лежит в основе [c.322]

Из нормальных клеток мыши был выделен ген, гомологичный онкогену mos. Этот ген не обладал трансформирующей активностью в тех случаях, когда он был фланкирован последовательностями ДНК из нормальных клеток. Однако после соединения этого гена с вирусными последовательностями, обеспечивающими эффективную транскрипцию, была получена структура, обладающая трансформирующей активностью, не отличающейся от активности онкогена mos. Подобные результаты получены для гена, гомологичного ras, выделенного из нормальных клеток крысы. Далее было показано, что при удалении 5 -последовательности, фланкирующей ген мыши, гомологичный mos, этот ген приобретает трансформирующую активность. В этом случае трансформирующая активность оказывается в 1000 раз ниже, чем при трансформации тем же геном, но соединенным с регуляторными элементами вируса. Эта низкая, но все же достоверная трансформирующая активность, вероятно, объясняется встраиванием донорного гена под контроль некоего активного клеточного промотора. Эффективная экспрессия встроенного гена приводит к раковой трансформации клетки. [c.325]

Эта эффективность на два порядка меньше, чем в случае трансформации ДНК из раковых клеток. Но когда для трансформации используют ДНК, выделенную из клеток, трансформированных нормальной ДНК, то эта вторичная трансформация позволяет получать уже от 0,1 до 1 трансформанта на 1 мкг ДНК. Данная величина не отличается от тех значений частоты трансформации, которую можно получить при работе с ДНК, выделенной из спонтанных или химически индуцированных опухолевых клеток. Эти результаты позволяют предположить, что потенциальные онкогены нормальных клеток активируются при перестройках ДНК, сопровождающих трансформацию. Фрагментирование ДНК нормальных клеток вызывает отделение структурных частей протоонкогенов от регуляторных элементов. При последующей интеграции с геномом реципиента протоонкогены могут попасть под контроль сильных промоторов или других регуляторных элементов, которые обеспечивают аномальную (высокую или просто некоординированную) экспрессию этих генов, вызывающую трансформацию клеток. После того как такая интеграция уже произошла, в экспериментах по [c.325]

Так называемые ras-онкогены кодируют новый класс G-белков, участвующих в регуляции клеточного деления [c.367]

Огромное значение для молекулярной биологии последнего десятилетия имеет развитие генетической инженерии (возникшей в 1972—1973 гг. П. Берг, П. Лобан, С. Коэн и Г. Бойер) и методов работы с рекомбинантными ДНК в сочетании с методами химического синтеза крупных фрагментов ДНК. В результате сделались доступными для исследования индивидуальные гены и регуляторные генетические элементы, было стимулировано изучение ферментов биосинтеза и обмена нуклеиновых кислот. Благодаря этому после 1977 г. были обнаружены мозаичное (экзон-интронное) строение генов, явление сплайсинга и ферментативной активности у РНК, усилители ( энхансеры ) экспрессии генов, многие регуляторные белки, онкогены и онкобелки, мобильные генетические элементы. Возникла белковая инженерия, которая позволяет получать новые, не существующие в природе белки. Молекулярная биология начала оказывать существенное влияние на развитие биотехнологии, медицины и сельского хозяйства. [c.9]

Если онкоген клонирован и секвенирован, то указания на вероятную функцию соответствующего гена социального контроля (протоонкогена) часто можно найти, сравнивая последовательности нуклеотидов данного онкогена и уже известных генов. Именно таким путем было открыто. [c.429]

Так называемые га8-онкогены кодируют новый класс О-белков, участвующих в регуляции клеточного деления 367 [c.537]

Ретровирусы способны случайно захватывать онкогены [15,18] [c.468]

Таблица 21-4. Онкогены, первоначально выявленные в составе трансформирующих ретровирусов

В животных клетках, зараженных онко-генными РНК-содержащими вирусами, образуются РНК-зависимые ДНК-полимеразы, называемые также обратными транскриптазами. Эти ферменты транскрибируют вирусную РНК-хромосому с образованием комплементарной ДНК. Таким путем гены, обусловливающие рак (онкогены), могут включаться в геном животных клеток. [c.923]

ДНК-ВИРУСЫ. Некоторые из этих вирусов в составе своей ДНК содержат онкогены, вызывающие неконтролируемое деление клетки-хозяина. Пример — папилломавирусы, к которым относятся возбудители бородавок человека и нескольких форм рака матки, которые могут передаваться половым путем (через общего партнера женпщн). Вирус Эпштейна—Барр вызывает лим-фому Бёркитга, довольно обычную в Африке. [c.233]

Рис. 18.22. Локализация онкогена с-тус и генов вариабельных и кон-стантньк участков тяжелой цепи иммуноглобулинов в нормальных и дефектных хромосомах 8 и 14. Дефектные хромосомы обнаруживаются при лимфоме Беркитта. Дефектная хромосома 8 утрачивает с-тус

Специфичность трансформирующих последовательностей многих человеческих карцином была подтверждена при исследовании повторяющихся последовательностей, сцепленных с этими онкогенами. Различные повторяющиеся последовательности ДНК фланкируют онкогены, которые способны индуцировать различные типы опухолей. Среди этих опухолей - ретинобхастома, карцинома мочевого пузыря, карцинома ободочной кишки и промиелоцитная лейкемия. Интересное исключе- [c.327]

Остается непонятным, по какой причине ДНК из примерно 50% исследованных опухолей оказываются неспособны вызвать раковое превращение клеток линии NIH3T3. Возможно, в этих случаях у исходных линий опухолевых клеток неоплазия обусловлена гомозиготным состоянием рецессивного онкогена. Альтернативная возможность заключается в том, что клетки NIH3T3 вообще не способны трансформироваться под действием некоторых онкогенов. Кроме этого, остается возможным объяснение, основанное на представлении о том, что некоторые формы рака имеют эпигенетическое происхождение, а не связаны непосредственно с генетическими изменениями. Согласно таким представлениям, ДНК подобных опухолей неспособна вызывать раковую трансформацию, поскольку она сама по себе не содержит каких-либо онкогенов. [c.328]

Как РНК-, так и ДНК-содержащие опухолевые вирусы вызывают неопластическую трансформацию клеток, потому что присутствие в клетке вирусной ДНК индуцирует синтез новых белков, нарушающих регуляцию клеточного деления. Гены, кодирующие синтез таких белков, называются онкогенами. У опухолевых ДНК-вирусов онкогены обычно кодируют нормальные вирусные белки, необходимые для размножения вируса. Иначе обстоит дело у опухолевых РНК-вирусов онкогены, которые они несут, представляют собой модифипированные формы нормальных генов клетки-хозяина - они для размножения вируса не требуются. Поскольку в капсид ретровируса может уместиться лишь некоторое ограниченное количество РНК, необходимые онкогенные последовательности нуклеотидов часто замещают собой существенххую часть генома ретровируса и вирус оказывается дефектным. Мы расскажем позже (см. разд. 13.4.2 и разд. 21.2.1), почему изучение вирусных онкогенов послужило ключом к пониманию причин и природы рака, а также к познанию тех механизмов, которые в норме регулируют рост и деление клеток у многоклеточных организмов. [c.321]

Первая тирозиновая протеинкиназа была открыта в 1979 г. Это был не поверхностный клеточный рецептор, а внутриклеточный продукт вирусного онкогена - белок, названный ррбО v-sr (разд. 13.4.2). Первым рецептором, у которого обнаружили тирозинкиназную активность (в 1982 г.), был рецептор для EGF. Несколькими годами позже выяснилось, что вирусный онкоген егЪВ кодирует урезанный вариант рецептора для EOF. Этот урезанный белок потерял EGF-связывающий наружный домен, но сохранил внутриклеточный домен с тирозинкиназной активностью, и поэтому клетки с такими дефектными рецепторами ведут себя гак, как будто на них постоянно действует сигнал к пролиферации Позднее выяснилось, что онкоген пей, активный в некоторых химически индуцированных опухолях нервной системы у крыс, кодирует аномальный рецептор, являющийся тирозиновой киназой, хотя природа лиганда (предположительно это ростовой фактор) для нормального рецептора не установлена. В этом случае аномальный и нормальный рецепторы различаются только по одному аминокислотному остатку в единственном трансмембранном сегменте белка. Такого изменения оказалось достаточно, чтобы сделать тирозиновую киназу постоянно активной. Эти исследования подчеркивают важную роль тирозиновых киназ в контроле клеточной пролиферации. [c.370]

Опухоли часто возникают не от вирусной инфекции, а в результате мутаций, происходящих случайно или же под действием химических канцерогенов или облучения. Из таких опухолевых клеток можно получить очищенную ДНК и проверить ее на наличие онкогенов путем введения в нетрансформированные клетки в культуре in vitro. Для такого теста часто используют клетки ЗТЗ, поскольку они неопределенно долго делятся в культуре и содержат мутации, благодаря которым их легко трансформировать добавлением всего лишь одного онкогена. Онкоген, ответственный за такую трансформацию, может быть выделен, клонирован и секвенирован с помощью метода рекомбинантной ДНК (рис. 13-33). Нримечательно, что в большинстве случаев, когда это было сделано, онкоген оказывался мутантной формой одного из тех самых протоонкогенов, которые были выделены с использованием ретровируса, хотя при этом было открыто и несколько новых онкогенов. [c.428]

Рис. 13-33. Метод, позволяющий идентифицировать и клонировать онкогены человека. Онкогены, содержащиеся в образце ДНК, взятом из опухоли человека, выявляются по их способности трансформировать мышиные клетки ЗТЗ. Трансформированные клетки ЗТЗ безудержно делятся и распознаются по колониям, которые они образуют в культуральной чашке. Новторяюшиеся послеловательности семейства (разд 10.5.11) разбросаны по всем геному человека и служат удобным маркером, который можно использовать для идентификации ДНК человека в клетке другого организма. Используемые в качестве ДНК-зонда последовательности Alu позволяют клонировать онкоген человека, трансформирующий клетки ЗТЗ. Нри повторном тестировании этим же методом клонированная ДНК, содержащая онкоген, будет очень

До сих пор идентифицировано более 50 протоонкогенов (разд. 21.2.3, 21.2.4). Они, видимо, составляют значительную часть протоонкогенов нормальной клетки. Однако многие гены социального контроля, вероятно, еще не обнаружены. Фибробластоподобные клетки ЗТЗ, обычно используемые в тестах на фансформацию. могут не поддаваться действию того онкогена, который трансформировал какие-то другие вилы дифференцированных клеток. Кроме того, тест на клеточную трансформацию позволяет выделять только доминантные мутации генов социального контроля, т. е. такие мутации, которые нарушают регуляцию клеточного деления даже при наличии в клетке копий нормального аллеля. Возможно, что в раковых клетках чаще встречаются рецессивные мутации генов социального контроля, обусловленные утратой генной функции, но их нельзя выявить в таком тесте. Поэтому гены, продукты которых в норме помогают стимулировать деление клеток, легче идентифицировать с помощью современных методов, чем те. продукты которых в норме тормозят деление. Тем не менее уже есть данные о том. что гены с тормозящим действием существуют и что их рецессивные мутации нередко бывают причиной клеточной трансформации и рака. Например, после слияния трансформированных клеток с нетрансформированными полученные гибридные клетки очень часто ведут себя как нормальные по-видимому, контроль клеточного деления у них восстанавливается благодаря появлению белка, которого не было у трансформированной клетки. Поэтому, помня о том, что многие важные гены социального контроля еще не открыты, мы теперь рассмотрим функции уже известных генов. [c.429]

ДНК-содержащие вирусы - весьма разнообразная группа, но описанные общие принципы, с некоторыми изменениями (вариациями), применимы к большинству из них, вовлеченных в патогенез рака. Примером одного из вариантов являются папилломавирусы, для которых постоянная связь с клеткой организма-хозяина - неотъемлемая часть их жизненного цикла. Вирусы папилломы, как и вирус 8У40, относятся к семейству паповавирусов, но они. по-видимому, могут переключаться с инфекции непродуктивного типа (лизогенизации) к инфекции продуктивного (литического) типа, и наоборот. В первом случае вирус реплицируется синхронно с клеткой, не принося ей вреда, во втором случае он быстро размножается и убивает (лизирует) клетку, высвобождая массу новых вирусных частиц, способных инфицировать другие клетки. Подобно 8У40, эти вирусы способны подчинять себе клеточную систему синтеза ДНК, а осуществляющие эту функцию вирусные гены могут действовать как онкогены. На рис. 21-20 показано, как, вероятнее всего, вирусы папилломы участвуют в канцерогенезе шейки матки у человека. [c.468]

Молекулярная биология. Структура и биосинтез нуклеиновых кислот (1990) -- [ c.9 ]

Молекулярная биология (1990) -- [ c.9 ]

Биологическая химия (2002) -- [ c.428 ]

Молекулярная биология клетки Том5 (1987) -- [ c.153 , c.154 , c.155 , c.156 , c.157 ]

Основы биохимии Т 1,2,3 (1985) -- [ c.920 ]

Возможности химии сегодня и завтра (1992) -- [ c.105 , c.111 ]

Общая микробиология (1987) -- [ c.153 , c.439 ]

Гены (1987) -- [ c.492 ]

Современная генетика Т.3 (1988) -- [ c.50 , c.322 , c.323 ]

Молекулярная биология клетки Т.3 Изд.2 (1994) -- [ c.321 , c.367 , c.370 , c.466 , c.468 , c.469 , c.470 , c.471 , c.472 , c.473 , c.474 , c.475 ]

Биохимия человека Т.2 (1993) -- [ c.357 , c.363 ]

Генетика человека Т.3 (1990) -- [ c.130 , c.143 , c.214 ]

Биохимия человека Том 2 (1993) -- [ c.357 , c.363 ]

Введение в биомембранологию (1990) -- [ c.199 ]

Искусственные генетические системы Т.1 (2004) -- [ c.140 , c.409 , c.451 ]

Гены и геномы Т 2 (1998) -- [ c.346 , c.350 , c.364 , c.370 ]

Молекулярная биология клетки Т.3 Изд.2 (1994) -- [ c.321 , c.367 , c.370 , c.466 ]

Биологическая химия (2004) -- [ c.469 , c.473 ]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология