Протоонкогены

Рис. 57.4. Схематическое изображение процесса активации протоонкогена в результате вставки энхансера. А. Нормальная хромосома курицы содержит неактивный ген туе. Б. Вирус лейкоза птиц встраивается в хромосому в форме провируса в области, соседней с геном туе. В данном случае, однако, сайт интеграции расположен за геном туе и не может работать как промотор (рис. 57.6). Определенная последовательность провируса в данном случае выступает в роли энхансера, что ведет к активации гена туе и транскрипции его. Для простоты изображена лишь одна цепочка ДНК.

Эта эффективность на два порядка меньше, чем в случае трансформации ДНК из раковых клеток. Но когда для трансформации используют ДНК, выделенную из клеток, трансформированных нормальной ДНК, то эта вторичная трансформация позволяет получать уже от 0,1 до 1 трансформанта на 1 мкг ДНК. Данная величина не отличается от тех значений частоты трансформации, которую можно получить при работе с ДНК, выделенной из спонтанных или химически индуцированных опухолевых клеток. Эти результаты позволяют предположить, что потенциальные онкогены нормальных клеток активируются при перестройках ДНК, сопровождающих трансформацию. Фрагментирование ДНК нормальных клеток вызывает отделение структурных частей протоонкогенов от регуляторных элементов. При последующей интеграции с геномом реципиента протоонкогены могут попасть под контроль сильных промоторов или других регуляторных элементов, которые обеспечивают аномальную (высокую или просто некоординированную) экспрессию этих генов, вызывающую трансформацию клеток. После того как такая интеграция уже произошла, в экспериментах по [c.325]

Гибридизация клеток Протоонкогены [c.332]

Раковые болезни по смертности занимают в настоящее время второе место после сердечно-сосудистых заболеваний. В основе канцерогенеза может лежать нерациональное питание, курение и неблагоприятные экологические факторы. Причинами возникновения опухолевых клеток могут служить канцерогенные вешества (бензол, пирены, ароматические амины и т.д.), некоторые вирусы и радиация. Определенная доля раковых заболеваний ( 3%) связана с генетическими факторами. В нормальных молекулах ДНК есть участки, содержащие протоонкогены и антионкогены, от активности которых зависит возможность возникновения опухолевых клеток. При появлении таких клеток может образоваться злокачественная опухоль в месте их зарождения. Кроме того, опухолевые клетки могут отрываться от однородной ткани и разноситься кровью или лимфой по организму и образовывать на чужой территории очаги роста опухоли (явление метастазирования). Опухолевая клетка характеризуется автономным от целого организма (неподконтрольным ему) и беспредельным по числу жизненных циклов ростом. Нормальная же клетка находится под контролем систем организма и после определенного числа циклов подвержена апоптозу - за-профаммированному отмиранию. Кроме того, быстрота деления раковой клетки намного превышает скорость деления нормальной клетки. [c.27]

Продукт протоонкогена, который может связываться с белком fos, продуктом другого протоонкогена. Активность индуцируется С-киназой родственные белки, кодируемые множественными генами [c.194]

Участвует в кратковременной активации транскрипции протоонкогена fos (и других генов) факторами роста. В виде димера связывается с симметричной последовательностью ДНК (указан лишь сайт связывания мономера) [c.194]

Некоторые протоонкогены кодируют факторы роста или рецепторы факторов роста [26, 30] [c.429]

Если онкоген клонирован и секвенирован, то указания на вероятную функцию соответствующего гена социального контроля (протоонкогена) часто можно найти, сравнивая последовательности нуклеотидов данного онкогена и уже известных генов. Именно таким путем было открыто. [c.429]

Некоторые протоонкогены кодируют внутриклеточные медиаторы, участвующие в стимуляции деления [c.430]

Существует много способов превращения протоонкогена в онкоген [14, 15, 20] [c.472]

Мутировавшие протоонкогены, особенно члены семейства ras-генов, обеспечивают преимущества в росте клеток млекопитающих и, следовательно, могут быть использованы для селекции [22]. [c.13]

Таким образом, первая группа фактов побуждает искать причину рака в действии генетического материала, вносимого в клетку извне, а вторая — искать генетические причины рака в самой клетке. Эти подходы объединяют сведения о том, что в нормальных клетках существуют так называемые протоонкогены — гены, гомологичные онкогенам ретровирусов. Протоонкогены чрезвычайно консервативны и сходны в геномах человека, мыши, дрозофилы и даже дрожжей. Некоторые из них контролируют нормальное протекание клеточного цикла. Нельзя сказать, что механизм канцерогенеза выяснен, однако наиболее вероятной причиной представляется злокачественная трансформация клетки вследствие нарушения экспрессии некоторых ее генов (онкогенов, протоонкогенов) в результате мутационных или модификационных изменений, а также в результате вирусной инфекции. [c.540]

Рис. 57.3. Схематическое изображение процесса активации протоонкогена в результате вставки промотора. А. Нормальная хромосома курицы содержит неактивный ген туе. Б. Вирус лейкоза птиц интегрирован в хромосоме в виде провируса в области, соседней с геном туе. Правый длинный концевой повтор провируса (LTR), содержащий сильный промотор, локализован до гена туе, активирует его, и в результате начинается транскрипция /иус-мРНК. Для простоты изображена

Существуют два механизма превращения протоонкогена в онкоген при включении его в ретровирус изменение носледовательности или фрагментация гена, в результате чего на нем синтезируется белок с аномальной активностью, или попадание его (протоонкогена) под контроль мощных вирусных промоторов и энхансеров. что приводш к избыточному накоплению продукта или созданию неподходящих условий для его функционирования часто происходит и то, и другое. Сходный онкогенный эффект ретровирусы могут оказывать и другим способом, без захвата клеточных генов и переноса их из клетки в клетку ДПК-конии вирусной РПК могут просто встраиваться в геном клетки рядом с протоонкогенами или даже внутри их. Этот феномен называется вставочным (инсерционным) мутагенезом, а измененный таким образом геном наследуется всеми потомками данной клетки. Вообще, случайное встраивание ДПК-коний вирусной РПК в геном клетки - часть нормального жизненного цикла ретровируса, и если оно происходит в пределах 10 тыс. пар оснований от протоонкогена, то может вызвать аномальную активацию нарушенного встраиванием гена Вставочный мутагенез дает возможность идентифицировать нротоонкогены за счет их близости к встроенному ретровирусу. Выявленные таким способом нротоонкогены оказывались теми же, которые обнаруживали и другими методами, но были среди них и новые (табл. 21-5), например, ген int-l, активируемый у мышей, зараженных вирусом опухоли молочных желез [c.469]

Рис. 21-24. Нревращение протоонкогена с-аЫ в онкоген у пациентов с хроническим миелолейкозом. В результате хромосомной транслокации ген Ьсг на хромосоме 22 объединяется с геном с-аЫ из хромосомы 9 (см. рис. 21-4). Образующийся составной белок несет М-концевую последовательность белка Ьсг и С-концевую последовательность тирозиновой протеинкиназы аЫ. АЫ-киназный домен приобретает аномальную

Размножение нормальных клеток регулируется ингибирующими и стимулирующими молекулами, которые являются соответственно продуктами генов-супрессоров опухолевого роста и протоонкогенов. Проявление раковых свойств у клетки может быть результатом как потери или инактивации обеих клеточных копий гена-супрессора, так и амплификации или гиперактивации одной из двух копий протоонкогена Наследуемые нарушения пролиферативного контроля могут быть вызваны также внедрением в клетку чужеродного вирусного генетического материала. Ретровирусы могут сами становиться онкогенными, захватывая копию клеточного протоонкогена клетки-хозяина и превращая его в онкоген они могут также создавать онкоген в клетке, действуя как инсерционный мутаген и внедряясь в ее геном рядом с протоонкогеном. Хотя полагают, что большинство онкологических заболеваний у человека вызывается не вирусами, обнаруживаемые в опухолевой ДНК мутации часто затрагивают те же протоонкогены, что и найденные при изучении ретро-вирусов. Способы превращения протоонкогенов в онкогены в опухолях у человека включают точковые мутации, амплификацию генов, а также хромосомные транслокации, которые могут привести к нарушению контроля экспрессии этого протоонкогена или к его соединению с другим геном с последующим синтезом нового белка. Подобно этому, гены-супрессоры опухолевого роста могут быть функционально утеряны в результате мутаций самого разного характера люди, унаследовавшие от родителей делецию или дефектную копию одного из таких генов, могут проявить выраженную предрасположенность к определенному типу рака, что демонстрирует пример с ретинобластомой. Молекулярнобиологический анализ опухолевых клеток от больных, страдающих одной из наиболее распространенных форм рака, выявил сложный и неоднородный спектр генетических повреждений, включая и активацию онкогенов и потерю генов-супрессоров опухолевого роста. Эти данные являются отражением случайного характера эволюционного процесса, в ходе которого возникает рак, и говорят о том, что каждая злокачественная опухоль, с молекулярной точки зрения уникальна. [c.481]

Д. Точечные мутации. Онкоген -ras был впервые обнаружен в некоторых ретровирусах грызунов (например, крыс и мьпией). Продукт этого гена—белок с мол. массой 21 ООО (р21)—близок G-белкам, регулирующим активность аденилатциклазы, и, следовательно, играет ключевую роль в ответных реакциях клеток на гормоны и лекарства. Сравнение последовательности ДНК протоонкогена -ras из нормальных клеток человека и онкогена -ras из клеток опухоли мочевого пузыря показало, что они отличаются лишь по одному основанию и, следовательно, по одной аминокислоте (положение 12 белка р21). Этот интересный результат был подтвержден анализом генов -ras других опухолей человека. Во всех случаях были получены одни и те же результаты ген, выделенный из клеток опухоли, содержал лишь одну точковую мутацию по сравнению с с-гА5-про- [c.361]

Рис. 57.6. Схематическое изображение процесса активации /иус-протоонкогена при транслокации в клетках лимфомы Беркитта. Небольшой фрагмент 14-й хромосомы перед транслокацией. Указанный фрагмент содержит гены, кодирующие участки тяжелых цепей иммуноглобулинов. После транслокации первично неактивный ген туе оказывается под контролем энхансера, локализованного в области генов, кодирующих тяжелые цепи. В результате ген туе активируется. Показана лишь одна цепь ДНК.

Участвуют ли онкогены в канцерогенезе, обусловленном хромосомными перестройками При рассмотрении результатов изучения онкогенов (особенно данных о том, что инсерция онкогенов рядом с сильными промоторами приводит к их активации) возникает вопрос может быть при хромосомных перестройках, специфичных для определенных неоплазий (раздел 5.1.6.4), решающую роль играют перемещения онкогенов в области, соседние с промоторно/энхансер-ными участками (и, возможно, в области, примыкающие к другим регуляторным генам) Поэтому в настоящее время многие группы исследователей занимаются изучением онкогенов и их активности в опухолях при локализации в нормальных и перестроенных хромосомах (рис. 5.39). При лимфоме Беркитта, например, может происходить 20-кратное увеличение транскрипции гена с-тус [1704]. В плазмацитомах мышей обнаружена транслокация, сходная с той, которая у людей приводит к лимфоме Беркитта, между терминальным участком хромосомы 15, несущим с-тус, и хромосомой 12. Точка разрыва совпадает с константным участком гена тяжелой цепи иммуноглобулина. Сходная ситуация, по-видимому, имеет место в случае лимфомы Беркитта у человека. Онкоген с-аЫ человека локализуется в терминальном диске длинного плеча хромосомы 9-в том самом диске, который расположен в точке разрыва, происходящего при транслокации 9 22 (она сопряжена с хроническим миелоидным лейкозом). Пока слишком рано делать окончательные выводы однако предварительные данные свидетельствуют в пользу гипотезы о том, что активация онкогенов действительно может играть определенную роль в канцерогенезе, обусловленном хромосомными перестройками Протоонкогены обнаружены также в виде [c.216]

Современная генетика Т.3 (1988) -- [ c.326 ]

Молекулярная биология клетки Т.3 Изд.2 (1994) -- [ c.367 , c.428 , c.429 , c.430 , c.431 , c.432 , c.466 ]

Генетика человека Т.3 (1990) -- [ c.215 ]

Гены и геномы Т 2 (1998) -- [ c.346 , c.350 , c.370 ]

Молекулярная биология клетки Т.3 Изд.2 (1994) -- [ c.367 , c.428 , c.429 , c.430 , c.431 , c.432 , c.466 ]

Биологическая химия (2004) -- [ c.469 , c.472 ]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология