Фосфорилирование холинэстеразы

Часто активность фосфорорганического соединения по отношению к холинэстеразе связывают со скоростью его гидролиза, но это не всегда справедливо активность зависит также от сте-рических особенностей молекулы. Наряду со скоростью гидролиза и стерическими особенностями молекулы большое влияние на токсичность фосфорорганического соединения оказывает скорость дезалкилирования эфиров кислот фосфора. Этот процесс является, по-видимому, основной реакцией, конкурирующей с реакцией фосфорилирования холинэстеразы в организме животного. Дезалкилированием эфиров кислот фосфора может быть объяснена меньшая токсичность для млекопитающих метиловых эфиров этих кислот по сравнению с их гомологами. По мнению автора данной книги, происходит быстрое разложение метиловых эфиров за счет дезалкилирования, прежде чем они достигнут активных центров холинэстеразы эта точка зрения имеет существенные подтверждения. [c.401]

Фосфорилированная холинэстераза в отличие от ацетилированной не гидролизуется при простом взаимодействии с водой. Торможение оказывается необратимым, активность холинэстеразы практически не восстанавливается. [c.405]

Определенное значение может также иметь отрицательное индукционное влияние положительно заряженной серы иа эфирную связь в молекуле яда, облегчаю-ш ее разрыв этой связи и фосфорилирование холинэстеразы. [c.461]

Ферментные реакции. Реакция фосфорилирования холинэстеразы является главной среди процессов, в которые вступают фосфорорганические соединения в организме, так как от ее скорости и стабильности образующегося фосфорилированного продукта зависит токсичность вещества. [c.142]

Наряду с гидролизом и стерическими особенностями строения молекулы фосфорорганического соединения большое влияние на их токсичность оказывает скорость деалкилирования эфиров кислот фосфора [6]. Деалкилирование эфиров кислот фосфора является, по-видимому, основной конкурирующей с фосфорилированием холинэстеразы реакцией, протекающей в организме животного. Реакцией деалкилирования эфиров кислот фосфора может быть объяснена меньшая токсичность для млекопитающих метиловых эфиров кислот фосфора по сравнению с гомологичными эфирами. В этом случае происходит разложение эфиров за счет деалкилирования прежде, чем они достигнут места действия, как это впервые было высказано автором этих строк еще в 1961 г. К настоящему времени эта точка зрения получила веские подтверждения [7]. [c.473]

Рис. 8. Скорость реактивирования фосфорилированной холинэстеразы.

Как показано на рис, 17, реактивация фосфорилированной холинэстеразы оксимами в большой степени зависит от pH. [c.127]

Таким образом, из рассмотренных примеров видно, что скорость фосфорилирования холинэстераз, по-видимому, определяется теми же факторами, которые являются общими для нуклеофильного замещения у тетраэдрического атома фосфора, в том числе и р- — -сопряжением заместителей с Зй-орбитами фосфора в переходном состоянии. Если это так, то, очевидно, те же факторы будут определять и скорость дефосфорилирования активных центров эстераз. Как уже отмечалось выше, факторы, определяющие скорость нуклеофильного замещения у тетраэдрического атома фосфора, имеют существенные особенности по сравнению с факторами, определяющими скорость нуклеофильного замещения у атома уг лерода карбонильной группы в производных карбоновых кислот. По-видимому, именно эти различия с учетом особенностей строения активных центров эстераз и являются причиной, почему дефосфорилирование активных центров эстераз при нуклеофильной атаке молекулой воды — крайне медленный процесс, в то время как дезацетилирование протекает с огромными скоростями. [c.585]

Данные о механизме действия АКТГ на синтез стероидных гормонов свидетельствуют о сугцественной роли аденилатциклазной системы. Предполагают, что АКТГ вступает во взаимодействие со специфическими рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны (рецепторы представлены белками в комплексе с другими молекулами, в частности с сиаловой кислотой). Сигнал затем передается на фермент аденилатцикла-зу, расположенную на внутренней поверхности клеточной мембраны, которая катализирует распад АТФ и образование цАМФ. Последний активирует протеинкиназу, которая в свою очередь с участием АТФ осуществляет фосфорилирование холинэстеразы, превращающей эфиры холестерина в свободный холестерин, который поступает в митохондрии надпочечников, где содержатся все ферменты, катализирующие превращение холестерина в кортикостероиды. [c.259]

При анализе причин повышения антихолинэстеразной активности необходимо иметь в виду, что сама по себе подвижность Р—8-свЯзи, по-видимому, мало меняется при изменении структуры радикала. Как следует из данных табл. 33, константа скорости щелочного гидролиза в этом ряду соединений почти не изменяется. Это значит, что распределение плотности электронов в молекуле, подвергающейся нуклеофильной атаке гидроксила при щелочном гидролизе, у рассматриваемых соединений различается несущественно. Об этом же говорят величины энергии активации для реакции ингибирования холинэстераз. Таким образом, энергетический барьер нуклеофильного замещения, определяющийся в основном распределением зарядов в реагирующих молекулах, по-видимому, одинаков для всех четырех соединений. Из данных таблицы следует, что увеличение константы скорости фосфорилирования холинэстераз есть следствие повышения предэкспонента RZ, отражающего возрастание пространственного соответствия молекулы ингибитора структуре активной поверхности. При появлении в молекуле ингибитора тетраэдрической структуры с тремя метильными группами (ХХХУП ), близкой по строению катионной группе ацетилхолина XXXИ, повышается способность [c.233]

Данное соединение в 120 раз токсичнее препарата 307, так как в том случае, если фосфорилирование холинэстеразы происходит остатком диэтилфос- [c.543]

В отличие от ацетилированного фермента фосфорилированная холинэстераза гидролизуется очень медленно (в течение нескольких часов и даже дней). Это объясняется большой гидролитической прочностью фосфорных эфиров и необходимостью при гидролизе разорвать алкилкислородную связь О—СНз, что не входит в функцию холинэстеразы. Таким образом, ацетилхолинэстераза оказывается выключенной из сферы действия на длительный срок и в синаптических узлах накапливается ацетилхолин. В результате резко нарушаются функции всех органов, имеющих холинэргическую иннервацию, и происходит отравление организма. [c.140]

В качестве особого случая фосфатазного действия можно рассматривать реакцию, в которой субстратом служит фосфорилированная холинэстераза. В гл. 2 описано, как это соединение медленно спонтанно гидролизуется с образованием замещенной фосфорной кислоты и активной холинэстеразы и как этот гидролиз ускоряется некоторыми агентами, такими, как оксимы. По-видимому, этот гидролиз может быть ускорен также под действием ферментов. Показано, что табуназа реактивирует холинэстеразу, угнетенную табуном [10, 14]. Трипсин удваивает скорость восстановления активности ложной холинэстеразы, угнетенной разными ФОС [28]. Поскольку трипсин разрушает ацетилхолинэстеразу, он не может быть использован для реактивации этого фермента. [c.155]

ПАМ образует с фосфорилированной холинэстеразой прочный комплекс. Кевитц с сотрудниками [25] установил, что крыс можно защитить от действия 10 мг кг параоксона смесью 2-ПАМ (50 мг1кг) с атропином (10 мг/кг). Эти данные говорят о том, что при введении в организм животных 2-ПАМ с атропином они переносят 10-кратную ЬОьо. [c.15]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология