Антихолинэстеразная активность

При измерении констант скорости взаимодействия ингибиторов Гд-7 и Гд-42 (см. стр. 219) с холинэстеразой сыворотки крови лошади и ацетилхолинэстеразой эритроцитов было установлено, что антихолинэстеразная активность ингибиторов, не содержащих катионной группы, в отношении обоих типов эстераз примерно одинакова (табл. 30). Появление катионного центра в молекуле ингибитора увеличивает реакционноспособность в различной степени. В случае холинэстеразы активность увеличивается в 160 раз, в случае ацетилхолинэстеразы — в 3500 раз (табл. 30). [c.222]

Основное токсикологическое действие, объединяющее фосфор-органические соединения различного практического назначения, состоит в их антихолинэстеразной активности. Эти соединения вызывают накопление ацетилхолина в тканях вследствие удерживания холинэстеразы, что способствует длительному и необратимому угнетению фермента и гидролизу сложноэфирных групп. [c.130]

Из этих данных следует, что окисление препарата М-74 с образованием сульфоксида существенно увеличивает реакционноспособность соединения, однако дальнейшее окисление до сульфона не изменяет антихолинэстеразной активности. Такие результаты можно объяснить увеличением индукционного влияния в результате образования семиполярной связи 5- 0 (XX) [c.210]

Во всех случаях оказалось, что ФОС, имеющие в структуре катионную группировку, обладают более высокой антихолинэстеразной активностью. [c.219]

Как показывают результаты исследования, в ряду монофункциональных не имеющих в своей структуре катионного центра ФОС удлинение расстояния между атомами серы не сказывается существенно на величине константы скорости ингибирования ХЭ. Отмечается некоторая тенденция к усилению реакционной способности ФОС по отношению к ХЭ при удлинении этого расстояния. Эти данные свидетельствуют против предположения об индукционном влиянии сульфидной серы. Если бы имело место такое влияние, то оно усиливалось бы нри приближении этого атома к тиоэфирной связи, результатом чего явилось бы усиление антихолинэстеразной активности у соединений с меньшим числом п. На самом деле, как показывает рисунок, этого усиления нет. [c.433]

Таким образом, с точки зрения геометрического соответствия максимальное увеличение антихолинэстеразной активности для производного с п = 1 при появлении в его структуре катионного центра хорошо объяснимо. Возникает, однако, вопрос о том, является ли эта причина единственной, является ли она главной. [c.434]

Миоз Антихолинэстеразная активность [c.438]

Токсичность для белых мышей, ЛДц,,, тг/кг (внутривенно) Миоз Антихолинэстеразная активность [c.440]

Изучение кожно-резорбтивного действия продуктов окисления ФОН — сульфонов и сульфоксидов — имеет еще одно весьма важное значение. Известно, что инсектициды системного действия, такие как меркаптофос и близкие к нему по строению вещества (метилмеркаптофос, препараты М-74, М-81, М-77 и др.), в растениях подвергаются ряду превращений. Т. Fukuto, R. Met alf и соавторы (1955) отметили, что после обработки этими инсектицидами хлопчатника, фасоли и других растений образуются метаболиты, обладающие антихолинэстеразной активностью. В дальнейшем было установлено, что основными продуктами превращения указанных соединений в растениях являются сульфоксиды и сульфоны. Следовательно, при возделывании растений и при уборке урожая на незащищенные части тела работающих могут попадать не только исходные продукты. но и их метаболиты. [c.102]

Каган Ю. С., Кундиев Ю. И. Антихолинэстеразная активность препарата М-74, его сульфоксида и сульфона при внутривенном введении и накожной аппликации.— В кн. Токсикология и фармакология ядохимикатов, применяемых в сельском хозяйстве. Минск, 1961, с. 33. [c.187]

Антихолинэстеразную активность проявил и синтезированный в Институте органической и физической химии им. А. Е. Арбузова Казанского филиала АН СССР оригинальный препарат хлорацетофос (см. с. 26) [177, 178]. Препарат эффективен в отношении различных патогенных грибов, бактерий и нашел применение при лечении [c.18]

Азабициклононаны (64) являются потенциальными антимикробными агентами [64], Производные последних [73] обладают седативной, психолептической, шпогликемической активностью [64] цитраты имеют анальгетическое действие [74], четвертичные соли проявляют антихолинэстеразную активность [64]. [c.36]

Сопоставление картины отравления исследованными меркаптанами с их антихолинэстеразной активностью указывает, что продукты, вызывавшие быстрое развитие наркотического действия, давали также и наибольшее угнетение холинэстеразы мозга на высоте их токсического действия (вто/7-бутилмеркаптан и сумма меркаптанов керосинового дистиллята староишимбайской нефти). С другой стороны, меркаптаны, вызывающие крайне замедленное развитие отравления, практически не влияли на активность фермента (отсутствие антихолинэстеразной активности у третичного меркаптана С]5 и минимальное действие третичного меркаптана С12). Вместе с тем, воздействием на активность холинэстеразы мозга нельзя объяснить все своеобразие токсического действия меркаптанов и, в частности, возбуждающий эффект и высокую токсичность/прет-октилмер- [c.557]

Выше было указано, что некоторые фосфорорганические соединения (их часто называют нервными газами ) проявляют антихолинэстеразную активность. Теперь объясним это явление и опишем в общих чертах, что происходит в организме человека в месте соединения нервного окончания двигательного волокна и поперечно-полосатой мышцы. При возбуждении нерва, как схематически представлено на рис. 3, выделяется ацетилхолин (АХ), имеющий формулу (СНз)зМ+СН2СН20С0СНз. АХ воздействует затем на рецепторные участки, находящиеся в мышце, вызывая ее сокращение. Можно предположить, что АХ способен точно накладываться на рецепторные участки. Далее холинэстераза, содержащаяся в тканях, превращает АХ в хо-лин (не соответствующий по форме рецепторным участкам и потому не эффективный) и уксусную кислоту [c.535]

Из них сильнейшей антихолинэстеразной активностью обладает давно известный алкалоид физостигмин (эзерин), строение которого приведено на стр. 187. В ходе фармакологического изучения различных синтетических производных карбаминовой кислоты была получена обширная информация о связи между химическим строением, антихолинэстеразным действием (измеряемым обычно величиной/бо) и биологической активностью, определяющейся ингибированием ацетилхолинэстеразы нервной системы. [c.194]

Производные бензольного ряда характеризуются значительно меньшей антихолинэстеразной активностью. Вместе с тем для них удается заметить закономерную зависимость реакционноспособности от структуры молекулы. Из трех изомеров крезил-УУ-метил- [c.201]

Значительное возрастание антихолинэстеразной активности при введении в молекулу соединения типа 1 5-алкильной группировки (соединение 4) объясняется, по-видимому, дополнительным индукционным эффектом атома серы в р-положении, т. е., в конечном итоге, также увеличением дефицита электронов у фосфора, обусловливающим эффективность нуклеофильной атаки активного центра фермента. Об этом свидетельствует существенное снижение энергии активации при сохранении неизменного предэкспоненциального множителя. [c.210]

О возможном значении индукционного эффекта атома серы в р-положении в усилении антихолинэстеразной активности свидетельствуют результаты сравнительного исследования кинетики реакции соединения 6 (препарат М-74 по шифру Т. А. Мастрюковой) и продуктов его окисления — сульфоксида и сульфона — с аце-тилхолинэстеразами нервной системы белых мышей и мясных мух [147]. Результаты измерения бимолекулярных констант скорости реакций при pH 7,8 и температуре 40° С, представлены в табл. 29. [c.210]

Рис. 59. Зависимость антихолинэстеразной активности (р/во) от величины о заместителя в ароматическом ядре производных диэтилфенилфосфата. Заместитель и его положение указаны на графике

При анализе причин повышения антихолинэстеразной активности необходимо иметь в виду, что сама по себе подвижность Р—8-свЯзи, по-видимому, мало меняется при изменении структуры радикала. Как следует из данных табл. 33, константа скорости щелочного гидролиза в этом ряду соединений почти не изменяется. Это значит, что распределение плотности электронов в молекуле, подвергающейся нуклеофильной атаке гидроксила при щелочном гидролизе, у рассматриваемых соединений различается несущественно. Об этом же говорят величины энергии активации для реакции ингибирования холинэстераз. Таким образом, энергетический барьер нуклеофильного замещения, определяющийся в основном распределением зарядов в реагирующих молекулах, по-видимому, одинаков для всех четырех соединений. Из данных таблицы следует, что увеличение константы скорости фосфорилирования холинэстераз есть следствие повышения предэкспонента RZ, отражающего возрастание пространственного соответствия молекулы ингибитора структуре активной поверхности. При появлении в молекуле ингибитора тетраэдрической структуры с тремя метильными группами (ХХХУП ), близкой по строению катионной группе ацетилхолина XXXИ, повышается способность [c.233]

Так называемые фосфорорганические соединения, которые проявляют антихолинэстеразную активность и широко применяются в качестве инсектицидов, не содержат связей Р—С и представляют собой производные пятивалентного фосфора, такие, как фосфаты или тионаты. Например, препарат паратион — это (ЕЮ)2Р(5) 0СбН4Ы02). [c.592]

Среди эфиров п-нитрофенола алкилэтилфосфоновой кислоты наиболее сильным ингибитором холинэстеразы является этил-л-нитро-фепилэтилфосфонат, который обладает антихолинэстеразной активностью в концентрации ЫО" УИ. Это соединение, называелюе армии, используется в СССР в клинических условиях для лечения глаукомы. [c.162]

Механизм действия ДФФ и других нервных ядов показан на фиг. 96. Под влиянием антихолинэстеразной активности нервных газов отравляется лишь один ключевой фермент. Выключается-лишь одна-единственная жизненно важная реакция, и в результате через несколько минут наступает смерть. Для предотвращения, смерти при отравлении нервными газами обычно вводят противоядия (атропин и некоторые курареподобные алкалоиды). Последние составляют активное начало смеси , при помощи которой туземцы Южной Америки отравляют стрелы и дротики. В то время как эффект нервных газов сводится к сверхстимуляции сигналов,, посылаемых по нервной системе, атропин и курареподобные алкалоиды делают нервные клетки менее чувствительными к этим сигналам. Удаление нервного газа из фермента может быть осуществлено введением противоядия — пиридинальдоксимметиодида. [c.351]

Образующаяся в результате окисления N-окись обладает высокой антихолинэстеразной активностью (Касида, 1953, 1956). [c.413]

Сопоставление изменений в структуре молекулы ФОС с изменениями значений энергии активации также подтверждает высказанные выше-цредставления о механизме реакции ФОС с ХЭ и позволяет на основании электрохимических свойств структурных элементов ингибиторов предсказывать возможную антихолинэстеразную активность. Так, в соответствии с большей электроотрицательностью атома кислорода по сравнению с атомом серы дефицит электронов у атома фосфора в соединениях, являю-ш ихся производными фосфорной кислоты, должен быть больше, чем в соединениях, являюш,ихся производными тионфосфорной кислоты, и, следовательно, в согласии с постулированным механизмом, первые должны легче фосфорилировать активный центр ХЭ и гидролизоваться, чем вторые. Это подтверждается при сопоставлении констант скоростей и величин энергии активации обеих реакций для пар веществ 1 и 3, а также 2 и 4 (см. таблицу). С другой стороны, сопоставление значений энергии активации реакций для веществ 1—5 и 2—6 показывает, что замена атома серьь на атом кислорода в эфирной группировке закономерно затрудняет нуклеофильную атаку вследствие большей компенсации дефицита электронов у фосфора для кислородных аналогов [c.431]

В связи с этим в свое время возник вопрос о возможности создания бифункциональных фосфорорганических ингибиторов ХЭ, которые аналогично ацетилхолину могли реагировать с ферментом в двух пунктах. Работами М. Я. Михельсона и сотрудников [14—15], Фукута [16], Кёлле [17] и в последнее время Таммелина с сотрудниками [18] было показано, -что при создании в молекуле ФОС катионного центра резко усиливается антихолинэстеразная активность. Большинство авторов полагают, что причина усиления антиферментной активности состоит в том, что молекула ФОС, несущего положительный заряд, первоначально реагирует с анионным пунктом активного центра ХЭ и, таким образом, ориентируется вдоль поверхности фермента, что облегчает соударение фосфорильной группы с эстеразным пунктом ХЭ (см. схему А). Если это верно, то тогда эффект изменения антихолинэстеразных свойств при введении в молекулу ФОС катионного пункта должен зависеть от взаиморасположения этого пункта и фосфорильной группы. При величине расстояния между этими [c.432]

Возникает вопрос о причинах столь различного влияния катионного> центра иа антихолинэстеразную активность ФОС изученного ряда. Это могут быть причины геометрического характера, о которых говорилось выгае. Если считать, что в ХЭ сыворотки крови имеется анионный центр, (на это указывают результаты работы Бергмана и Сегал [19]) и расположен [c.434]

Если это так, то при алкилировании сульфидной серы и появлении вследствие этого катионного центра, в молекуле ФОС должна повышаться реакционная способность последних не только в отношении ХЭ, но в отношении других соединений, реакция с которыми происходит с участием только лишь одной функции, связанной с фосфорилируюш,ей активностью ФОС. Такой реакцией моя ет быть гидролиз ФОС или взаимодействие с гидроксильными ионами. Если причина повышения антихолинэстеразной активности при образовании сульфониевых производных лежит только в геометрическом соответствии последних структуре активного центра ХЭ, то константы скорости гидролиза у веш,еств с различным расстоянием между атомом фосфора и катионным пунктом не должны существенно различаться, поскольку для этой реакции геометрические отношения такого рода не имеют значения. [c.435]

Экспериментальная проверка этих соображений показала, что на самом деле константы скорости взаимодействия бифункциональных ФОС с гидроксильными ионами (гидролиз в щелочной среде) существенно зависят от расстояния менчду атомом фосфора и атомом сульфониевой серы. Эта зависимость представлена на том же рисунке графически. Легко видеть,что константы скорости гидролиза возрастают с укорочением расстояния между фосфорильной группировкой и катионным пунктом, причем это возрастание является максимальным нри переходе от п = 2 к веществу с п =1, т. е. совершенно аналогично тому, как это имеет место при изменении антихолинэстеразной активности. Таким образом, приходится считать, что катионный пункт в молекуле ФОС, если он расположен в группировке, которая в процессе реакции с ХЭ или реакции с другими аналогичными (по механизму) веществами отщепляется от фосфорильного остатка, оказывает существенный индукционный эффект, повышая подвижность Р — Х-связи, повышая фосфорилирующую активность. Подтверждением этой точки зрения является тот факт, что наиболее сильное влияние катионного центра наблюдается при минимальном расстоянии между ним и фосфорильной группировкой. Это влияние резко падает с удлинением расстояния. Как известно, совершенно также затухает индукционный эффект по длине цепи атомов. [c.435]

Далее, замена ароматического радикала на алифатический (дихлор-виниловый или тетрахлорэтиловьи ) приводит к снижению фармакологической активности, замена же ароматического радикала на метиловый в эфире диэтилфосфиновой кислоты приводит к полному исчезновению антихолинэстеразной активности и миоза при очень незначительной токсичности (табл. 2). Введение ароматического радикала в алифатический незначительно отражается на биологической активности получающихся препаратов. [c.439]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология