Вазопрессина аналоги синтез

Проверенная концепция была перенесена также на синтез вазопрессина и хорошо зарекомендовала себя при получении аналогов с различными фармакологическими свойствами. Особый интерес представляют аналоги с продолжительным раздельным действием на молочные железы или матку. Так, например, [2-0-метилтирозин]окситоцин проявляет специфическое действие на матку in situ (Рудингер, 1967 г.). в то время как дезамино-(4-глутамил-7-метиловый эфир, карбо ]окситоцин (Йошт и др.) действует преимущественно на молочные железы. Большой интерес вызывал синтезированный Маннингом [623] [ТЬг ]окситоцин, оказывающий более специфическое и более сильное действие, чем природный гормон. Повышенный биологический эффект в результате обычной замены аминокислоты без дальнейших структурных модификаций, как было сделано у многих активных аналогов, объясняется отличным от имеющего место в случае природного окситоцина и еще не полностью интерпретируемым механизмом гормон-рецепторного взаимодействия. Этот феномен был назван химической мутацией. [c.251]

Интересно отметить, что путем вариации основной структуры химическим синтезом получено около 200 аналогов [7]. Замены в положениях иных, нежели 3, 4 или 8, приводят к неактивным или малоактивным соединениям, и только замещения в положениях 4 и 8 не существенно снижают активность. Действительно, [4-ТНг]-окситоцин (1) является высокоактивным синтетическим аналогом, который до сих пор не найден в природе. Значительные усилия, затраченные на изменение биологической активности этих природных гормонов, недавно были вознаграждены введением дезамино-[8-D-Aгg]-вазопрессина (2) в качестве специфического лекарства при лечении несахарного диабета [8]. Введение остатка 0-аминокислоты позволило в этом важном случае преодолеть проблему внутренней метаболической нестабильности пептидов. [c.287]

Применение N -тозиллизина. Тозильный остаток является наиболее употребительной защитной группировкой для е-аминогруппы лизина. Впервые М -тозил-ь-лизин получен Решке и сотр. [1863] через медный комплекс лизина. Ы -Карбобензокси-Ы -тозил-ь-лизин использовали в синтезе Lys -вазопрессИна [1523, 1863], каллидина [1739], линейного аналога грамицидина С [686], нонадекапептида, отвечающего аминокислотной последовательности фрагмента АКТГ [1413, 1414], а также защищенных пеп- тидов с последовательностью фрагментов а-МСГ [1032, 1043]. В комбинации с тритильной группой М -тозил-ь-лизин был применен в синтезе Lys -Lys -грамицидина С [2029]. Недостатком в этих случаях является необходимость детозилирования производных Ы -тозил-ь-лизина натрием в жидком аммиаке. [c.209]

Туг(Ме) -Окситоцин и Туг(Е1р-окситоцин. Лоу и дю Винье [1349] осуществили синтез Туг (Ме)2-окситоцина по схеме, аналогичной схеме синтеза природного окситоцина (см. рис. 79). Полученный продукт очищали противоточным распределением (769 переносов бутанол/этанол/0,05%-ная уксусная кислота, 4 1 5 /(=0,58). После выделения в виде диацетата он проявлял активность, равную 1% активности окситоцина (по понижению кровяного давления у птиц и сокращению матки). В дозах вплоть до 117 мкг/кг Туг (Ме)2-окситоцин не обнаруживает прессорной активности при испытаниях на крысах. Однако этот аналог проявляет и антивазопрессиновую активность при одновременном введении 0,016 мкг Arg -вазопрессина и 30 мкг Туг(Ме)2-окситоцина активность первого оказалась пониженной почти на 50%, что отвечает соотношению ингибитор гормон, равному 1875 1. [c.377]

Шварц и сотр. [2772] описали синтез и свойства производных окситоцина и Lys -вазопрессина, у которых S, S-мостик разъединен СНг-группой (1, 6-дьенколильные производные). Эти аналоги обладают некоторой активностью при действии на изолированный мочевой пузырь жаб. Упомянутый выше дезамино-карба -окситоцин проявлял при этом исследовании лишь 1/1000 активности окситоцина. Эти аналоги не могут образовывать дисульфидных связей с рецептором, и, следовательно, участие дисульфидных связей в образовании комплекса гормона с рецептором не является обязательным (см. стр. 425 и 468). [c.398]

A - ys -Arg -Вазопрессин. Исходным соединением для синтеза этого аналога, описанного Штудером и Кэшем [2223], был выбран bo- ys (Bzl)-Tyr-Phe-OMe. После удаления карбобензоксигруппы образовавшийся аминоэфир ацетилировали п-нитро-фенилацетатом и ацетилдипептид конденсировали азидным методом с H-Glu(NH2)-Asp(NH2)- ys(Bzl)-Pro-Arg-Gly-NH2 (ср. рис. 90). Удаление защитных групп и циклизацию осуществляли обычным способом, после чего полученный дисульфид выделяли с помощью противоточного распределения (втор-бутанол/0,1 %-ная уксусная кислота /С=0,39). Чистый A - ys -Arg -Ba3onpe -син не оказывал какого-либо влияния на кровяное давление у крыс при введении доз до 200 мкг, но указанная доза при внутривенном введении снижала на 10—30% прессорное- дей- [c.450]

Tyr(Me) -Lys -Ba3onpe uH и Tyr(Et) -Lys -easonpe uH. Первый из этих аналогов описан в работе, запатентованной. Фарбверке Хёхст [2712] (ср. [2116]). bo- ys (Bzl)-Туг (Ме)-РЬе-Ыз или bo- ys (Bzl)-Туг (Ме)-Phe-OH вводили в реакцию с Н-Glu (NHa) -Asp (NHa) - ys (Bzl) -Pro-Lys (Tos) -Gly-NH2 третий путь синтеза защищенного нонапептида включал конденсацию -нитрофенилового эфира N-карбобензокси-О-метил-ь-тирозина с H-Phe-Glu (NH2) -Asp (NH2) - ys (Bzi) -Pro-Lys (Tos) -Gly-NHg. Последующее удаление карбобензоксигруппы бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте, взаимодействие с п-нитрофениловым эфиром карбобензокси-8-бензил-ь-цистеина, удаление защитных групп, окисление и очистка (вгор-бутанол/0,08 М п-толуолсульфокислота /С=0,82) привели к соответствующему аналогу, проявляющему следующую активность 125 М. Е./мг при исследовании прессорного действия на химически обезглавленных кроликах и 0,2 М. Е./мг по данным испытаний на сокращение изолированной матки девственной морской свинки. В этих же условиях Lys -вазопрессин проявлял активность, равную соответственно 270 и 80 М. Е./мг (о фармакологических исследованиях см. [2382]). [c.451]

Изменения в положении 2. Phe -Arg -Вазопрессин и Phe - -Lys -вазопрессин. Phe -ArgS-Вазопрессин описан Хегенином и Буассона [1080] (ср. [1606]), а РЬе -Ьуз -вазопрессин — Буассона и Гуттманном [288]. При синтезе этих аналогов использовали методы, разработанные ранее (ср. рис. 92 и 76) Phe -Arg -вазо-прессин очищали противоточным распределением в системе вгор-бутанол/вода/уксусная кислота (130 182 1 К = 0,10), а РЬе -Ьуз -вазопрессин — в системе етор-бутанол/0,08 М п-то-луолсульфокислота (К=0,58). Активность обоих аналогов на изолированной матке крысы соответствует лишь 1/20—1/80 активности природного вазопрессина, а прессорная — 1/3—1/5. Следует отметить, что антидиуретическая активность Phe -Arg -вазопрессина (около 350 М. Е./лг) отличается от аналогичной активности вазопрессина значительно меньше, чем активность РЬе -Ьуз -вазопрессина (29 М. Е./мг). [c.453]

Изменения в положении 3. Ser -Lys -Вазопрессин, Тгу -Lys -вазопрессин и Tyr -Lys -вазопрессин. Буассона и сотр. [288, 896] наряду с Arg -вазотоцином и Lys -вазотоцином описали также получение аналогов Lys -вазопрессина, у которых остаток Phe заменен на остатки серина, триптофана или тирозина синтез Tyr -Lys -вазопрессина осуществлен также Бейерманом и Бонтекое [226]. Все перечисленные аналоги проявляли весьма низкую окситотическую и вазопрессорную активность (<0,1 М. Е./дгг). Лишь Туг -Ьуз -вазопрессин обладал некоторой прессорной активностью на крысах и кошках (1,6 и 2,6 М. Е./лег соответственно). [c.454]

Asp(NH2) -Lys -Ba3onpe uH. При синтезе этого аналога Заорал и сотр. [2650] ввели в реакцию Tos- ys (Bzl)-Tyr-Phe-Ns и H-Asp(NH2)-Asp(NH2)- ys(Bzl)-OMe. Далее замещенный гексапептид превращали с помощью гидразина в гидразид, который конденсировали с H-Pro-Lys(Tos)-Gly-NHs. Образовавшийся после удаления защитных групп и окисления воздухом свободный нонапептид выделяли в виде диацетата дигидрата после хроматографии на амберлите IR -50 (ХЕ-64). Согласно предварительным данным, его антидиуретическая активность (на крысах) равна 600—800 М. Е./мг, а прессорная (на крысах) составляет 90% активности Lys -вазопрессина. [c.455]

Огп -Вазопрессин. В ходе синтеза этого аналога Хегенин и Буассона [1081] (ср. [1606]) использовали следующие защищенные пептиды bo- ys (Bzl)-Tyr-Phe-OPhNOj, bo-Glu (NH )-Asp(NH2)- ys(Bzl)-N3 и H-Pro-Orn(Tos)-Gly-NH2. Дальнейшая стандартная обработка, включающая удаление защитных групп натрием в жидком аммиаке, окисление с помощью Кз[Ре(СМ)б] (pH 7) и очистку противоточным распределением (364 переноса йго/7-бутанол/вода/трифторуксусная кислота, 120 160 1 К= = 0,36), привела после хроматографии на амберлите IR -50 (ХЕ-64) (градиент уксусной кислоты 0,1—5 н.) к Огп -вазопрес-сину. [c.457]

L-Dab -Ba3onpe uH и в-ОаЬ -вазопрессин. Заорал и Шорм [2786] опубликовали предварительное сообщение о синтезе ь-Dab - и о-ОаЬ -вазопрессинов в виде гидратов диацетатов, исходя из Tos- ys (Bzl)-Tyr-Phe-Glu (NH2)-Asp (NH2)- ys (Bzl)-NHNHa и H-Pro-L-Dab(Tos)-Gly-NH2 (или H-Pro-o-Dab-Gly-NHa). Антидиуретическая и прессорная активность аналога, содержащего остаток L-диаминомасляной кислоты, равна 170 и 230 М. Е./жг соответственно, в то время как п-ОаЬ -вазопрес-син обладает сходной антидиуретической активностью (около 160 М. Е./жг) и неожиданно низкой прессорной активностью (3,9 М. Е./жг). [c.457]

Синтез Буассона. Хегенин и Буассона [1080] также описали синтез Arg -вазотоцина, использовав в качестве исходных фрагментов Tos- ys (Bzl)-Tyr-Ileu-OPhNOa (ср. рис. 92) и Н-Glu (NHi) -Asp (NHz) - ys (Bzl) -Pro-Arg (Tos) -Gly-NH . Выделенный с помощью противоточного распределения (200 переносов вгор-бутанол/вода/трифторуксусная кислота, 120 160 1 /С= =0,39) аналог обладал прессорной активностью 245, депрессорной— 285, окситотической — 155 и антидиуретической — 250 М. Е./жг. Таким образом, Arg -вазотоцин несколько уступает по вазопрессорной активности Arg -вазопрессину, но значи- [c.460]

Исследования по синтезу окситоцина и ангиотензина (С. А. Гиллер, Г. И. Чипен) привели к разработке технологического варианта синтеза этих гормонов. К этим работам примыкают исследования по С1штезу различных аналогов окситоцина и вазопрессина, проводимые В. Ф. Мартыновым, Ж. Д. Беспаловой, М. И. Титовым, О. А. Кауровым, синтезу аналогов ангиотензина, а также фрагментов инсулина (Ю. В. Митин и сотр.). Среди работ по синтезу биологически активных пептидов значительный интерес представляют исследования по синтезу пептидных производных сарколизина и родственных соединений (И. Л. Кнунянц и О. В. Кильдишева, а также А. Я. Берлин и Е. В. Шкодинская). В ходе этих исследований было изучено влияние природы и последовательности аминокислотных остатков на противоопухолевую активность пептидов и их токсичность. [c.516]

Представления о возможностях современной синтетической пептидной химии могут дать синтезы биологически активных природных пептидов и их структурных аналогов и фрагментов. Это прежде всего синтезы окситоцина и его аналогов, вазопрессина и его аналогов, гипертензинов, бра-дикинина, глюкагона, фрагментов цепи мелапофорстимулирующих гормонов и адренокортикотропного гормона, фрагментов цепей инсулина и, наконец, полный синтез первого природного белка — инсулина (см. раздел Пептиды и белки известной структуры ). [c.126]

Раскрытие перечисленных выще особенностей НП служит основой для рещения не только теоретических, но и практических задач. Так, сроки полураспада НП в организме хотя и больщие по сравнению с классическими нейромедиаторами, все же недостаточны для прямого использования многих из НП в качестве лекарственных средств. Для преодоления этой трудности идут по пути синтеза аналогов НП, защищенных от действия ряда протеаз. Таковы входяшле уже в практику аналоги вазопрессина, АКТГ4.7 и др. Кроме того, найден целый ряд ингибиторов протеаз, которые могут вводиться в организм и тормозить распад ряда НП. Примером могут служить бестатин — ингибитор концевых пептидаз, существенно замедляющий распад опиоидных НП. [c.325]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология