МСГ-активность фрагментов АКТГ

Химический синтез. В начале 60-х гг. XX в. был осуществлен синтез АКТГ и его активных фрагментов. Р. Буассона в 1966 г синтезировал фрагмент данного гормона, состоящий из 25 аминокислотных остатков и обладающий более высокой активностью, чем природный адренокортикотропин. В этом фрагмен- [c.145]

Стерическую однородность соединения часто проверяют сравнением удельного вращения двух его образцов, полученных различными путями (ср. [1099, 1185]). Точность этого метода невелика, поскольку ошибка измерения обычно не менее 1—2 . Это особенно относится к диастереомерам, у которых разница в оптическом вращении значительно меньше, чем у антиподов. Следует учитывать, что на это различие большое влияние оказывает природа растворителя. Ярким примером может служить полностью защищенный пептид с последовательностью одного из фрагментов АКТГ, b0-Phe-Arg(N02)-Try-Gly-0Me. Величина удельного вращения оптически чистого соединения равна —18,5° в метаноле и в диметилформамиде. Если этот пептид содержит 10% примеси ь-о-ь-соединения, то удельное вращение смеси в диметилформамиде (—18,6°) не отличается от вращения чистого L-L-L-пептида. Наличие примеси можно заметить, лишь измеряя оптическую активность в метанольном растворе (—10,9") [2019]. [c.400]

Липолитическая активность in vitro АКТГ, а-МСГ, -МСГ и ряда синтетических фрагментов АКТГ [c.324]

Пептиды с частичной последовательностью АКТГ. Кроме рассмотренных выше фрагментов АКТГ со свободными функциональными группами и данных о их биологической активности, ряд авторов описали также синтезы многочисленных частично защищенных пептидов, родственных АКТГ. [c.311]

Как было выяснено, стимулирующее влияние фрагментов АКТГ на обучение не связано с собственно гормональной функцией пептида, так как фрагменты-активаторы памяти лишены такой функции. Кроме того, установлено, что эти пептиды действуют непосредственно на процессы фиксации, хранения и воспроизведения памятного следа, а не на функции, связанные с активностью и вниманием во время обучения, ибо фрагменты АКТГ оказываются эффективными при введении их либо сразу после сеанса обучения, либо перед воспроизведением приобретенного навыка. [c.402]

Структурно-функциональные исследования АКТГ позволили выявить в нем ряд функционально детерминированных участков (рис. 7). Фрагмент 1—24 обладает почти полной гормональной активностью АКТГ, производится в промышленном масштабе под названием син-актен (фирма США, Швейцария). Участки 4—10 и 11—20 важны для генерации биологического импульса. Фрагмент 4—7 влияет на формирование рефлексов обучаемости у крыс. Фрагмент 24—39 определяет видовую специфичность. [c.113]

Мы уже отмечали, что аналогичные явления встречаются и У других гормонов (в частности, у адренокортикотропина) и даже у ряда ферментов. Этот вопрос давно интересует ученых. С одной стороны, на этой основе можно искусственно создавать достаточно простые аналоги биологически активных природных веществ, без всяких архитектурных излишеств это и быстрее, и экономнее. И действительно, такие упрощенные фрагменты гормонов выпускаются уже в промышленности, например, полипептид с 1—24 последовательностью АКТГ (швейцарская фирма Сиба ). Но, с другой стороны, представляется странным — зачем природа, всегда являющаяся образцом целесообразности, допускает такое расточительство Так ли все просто Чтобы это понять, необходимо очень тщательно изучать сравнительное биологическое действие природного вещества и аналога на различных организмах, в различных состояниях и условиях функционирования, и искать, где проявится различие. Четкого ответа на этот вопрос пока не получено, но в ряде случаев (например, некоторые пептидные гормоны) удалось показать, что казавшаяся балластной часть молекулы играет важную роль в защитных реакциях организма (иммунохимический эффект). Напротив, в других случаях никаких последствий воздействия такого обрубленного соединения не обнаружено. Наука пока ищет правильный ответ [c.104]

Систематические исследования по синтезу фрагментов МСГ и АКТГ, проводившиеся в лабораториях Буассона, Гофманна, Ли и Швицера и завершившиеся полным синтезом а - -АКТГ, привели к получению еще ряда пептидов с высокой адренокортикотропной активностью. [c.264]

Рис. 38. Аминокислотная последовательность АКТГ человека. Стрелками показаны участки, в которых проводился гидролиз пептидной цепи. Цифры около стрелок указывают биологическую активность М-концевого фрагмента в Процентах от биологической активности нативной молекулы АКТГ

С помощью ступенчатого синтеза Клаус Гофман осуществил синтез заданного сложного полппентида из 24 аминокислотных звеньев, являющегося активным фрагментом цени адренокорти-котроппого гормона. Было показано, что этот синтетический полипептид точно совпадает по всем свойствам, включая высокую биологическую активность, с полипептидом, образующимся при отщеплении цени из 24 звеньев, начиная с N конца от АКТГ (см. рис. 3). После этого успеха стало ясно, что полный синтез белков средствами органической химии вполне возможен и является делом ближайших лет. [c.41]

В ходе работ Гофманна [1030—1033, 1036, 1037, 1042, 1043], Швицера и сотр. [1170—1172, 2000, 2O21], а также Ли и сотр. [1415, 1416, 1943, 1944] по синтезу а-МСГ, -МСГ и фрагментов АКТГ было получено в качестве промежуточных соединений большое число замещенных пептидов. В ряде случаев защитные группы удаляли и образовавшиеся свободные пептиды испытывали на биологическую активность. Пути синтеза этих фрагментов показаны на схемах, приведенных выше. [c.251]

Синтетические фрагменты АКТГ. Данные о биологической активности синтетических аналогов АКТГ, приведенных в табл. 11, позволяют сделать определенные выводы относительно зависимости между длиной цепи и адреностимулирующей активностью. Кроме того, они позволяют получить дополнительные сведения о значении отдельных аминокислотных остатков для биологической активности АКТГ. [c.320]

Наиболее детально исследована специфичность регуляторных пептидов, вызывающих высвобождение гистамина из тучных клеток кишечника (1а5аш е1 а1., 1979). Сравнение активности пептидов в широком диапазоне размеров и вариаций аминокислотных последовательностей (в том числе различных фрагментов АКТГ) с активностью дегранулирующего пептида показало только, что для проявления активности необходимо присутствие в цепи блока с четырьмя щелочными аминокислотными остатками и амидированного С-конца пептида. Но все варианты были на 2—4 порядка менее активны, чем природный дефанулятор. Иными словами, широкий спектр регуляторных пептидов может стимулировать выделение гистамина из тучных клеток, но каждый из них действует только в определенном диапазоне конценфаций. [c.126]

Уже сейчас выявлены соединения, обладающие неизвестной ранее для них способностью стимулировать процессы запоминания и воспроизведения энфамм (табл.11.2). Кроме того, установлено, что некоторые фрагменты и искусственно синтезированные аналоги природных пептидов часто обладают более вьфаженным действием, чем сами соединения, обнаруживаемые в организме. Так, выяснилось, что аналог АКТГ4 7 — M(o)EHF(d)KF [где М(о) означает окисленную форму метионина, а (d)K — D-изомер лизина] обладает активностью, в тысячу раз превышающей активность самого АКТГ. Получен так- [c.405]

Pro—Gly—NHj и его аналоги тормозят развитие злокачественных новообразований. Фрагмент AKTTi-j обладает практически полной активностью АКТГ и вьшускается пром-стью как лек. ср-во под названием синактею>. Среди аналогов эндорфинов обнаружены пептиды с сильным и длительным анальгетич. эффектом. Иногда одновременно с Н. применяют пептиды-ингибиторы протеаз, позволяющие значительно повышать продолжительность действия Н. [c.204]

Успешные синтезы 39-членного пептида кортикотропина (вернее, его аналога, так как структуру АКТГ уточнили в 971 г.) и его фрагментов (Р. Швицер, П. Зибер, 1963) позволили вплотную приступить к исследованиям по синтезу инсулина. В 1960 г. удалось соединить две разрозненные цепи в биологически активный инсулин, хотя и с низким выходом (2 — 5%), так что синтез гормона уже [c.158]

Если по ходу синтеза необходимо продолжать построение пептидной цепи по а-аминогруппе остатка лизина, то защитная группа у последней должна удаляться селективно. Буассона и сотр. для синтеза биологически активных полипептидов, например фрагментов а-МСГ [291], АКТГ [295, 299] и эледоизина [1904], воспользовались комбинацией Ы -тритильной и Ы -карбо-бензоксигрупп. В литературе не имеется данных о применении других защитных группировок, которые можно селективно удалить в присутствии N -карбобензоксигруппы, например трет-бу-тилоксикарбонильной, фталильной, трифторацетильной или формильной (ср., однако, Ы -формил-Ы -карбобензоксипроизводное диаминомасляной кислоты том II, глава III, Б, 1, а, 2). Швицер и Зибер [2033] в синтезе Ьуз -Ьуз -грамицидина С использовали комбинацию Ы -трег-бутилоксикарбонильной и Ы -п-(п -метокси-фенилазо)-карбобензоксигрупп. [c.209]

Частично замещенный ундекапептид, соответствующий участку 12—22 АКТГ, обладает хотя и невысокой, но устойчиво воспроизводимой МСГ-активностью ( 10 единиц/мг) [1971] при этом кривая зависимости биологического действия синтетического пептида от дозы аналогична кривой зависимости для -M r. Таким образом, проявление меланофоростимулирующей активности, по-видимому, не является специфическим свойством фрагмента 1 — 13 молекулы АКТГ. [c.317]

Сукцинилирование N-концевой аминогруппы и е-аминогрупп лизина аб-АКТГ приводит к понижению МСГ-активности (на коже лягушек) от 3,2 10 до 2,9 10 единиц/г АКТГ-активность сукциниладренокортикотропина (по весу тимуса крыс с удаленным гипофизом) составляет 14,1 0,7 единиц/мг (активность природного гормона 34,7 0,9 единиц/мг). При исследовании строения сукциниладренокортикотропина выяснилось, что модификация е-аминогрупп лизина. сообщает лизиновым пептидным связям стойкость к триптическому гидролизу. Поэтому при инкубации пентасукцинил-аб-АКТГ образовались только три пептидных фрагмента (в результате расщепления аргининовых пептидных связей) [1401]. [c.320]

Перечисленные пептиды претерпевают множество дополнительных модификаций. Большая часть N-концевого пептида и АКТГ, з9 находится в передней доле гипофиза в гликозилированном состоянии, а-МСГ обнаруживается преимущественно в N-аце-тилированной и амидированной с С-конца форме деацетилированный а-МСГ намного менее активен. р-Эндорфин в промежуточной доле быстро ацетили-руется ацетилированный Р-эндорфин в противоположность а-МСГ обладает в 1000 раз меньшей активностью, чем немодифицированная форма. Таким образом, Р-эндорфин может находиться в гипофизе в неактивном состоянии. В гипоталамусе молекулы этого пептида не ацетилированы и, по-видимому, присутствуют в активной форме. Р-Эндорфин подвергается также укорочению с С-конца с образованием X- и у-эндорфинов (рис. 45.7). Таковы три главных эндорфина в промежуточной доле гипофиза грызунов. Большой N-концевой фрагмент, вероятно. [c.180]

Г. Меланоцит-стимулирующий гормон (МСГ). МСГ стимулирует у некоторых видов меланогенез, вызывая дисперсию внутриклеточных меланиновых гранул, что приводит к потемнению кожи. Три различные молекулы МСГ (а, р и у) содержатся в составе молекулы ПОМК, а две из них (а и Р) секретируются у некоторых видов животных. У людей активностью МСГ обладают компоненты больших по размеру молекул у- или Р-липотропинов. а-МСГ содержит аминокислотную последовательность, идентичную участку АКТГ, ,з, но N-концевой фрагмент молекулы находится в ацетилированной форме, а-МСГ, а также кортикотропиноподобный пептид промежуточной доли гипофиза обычно обнаруживаются у животных с хорошо развитой промежуточной долей. У людей в постнатальном периоде эти пептиды не найдены. [c.183]

Сходные закономерности структуры можно отметить и для некоторых других пептидов-предшественников, хотя они, как правило, исследованы в гораздо меньшей степени, чем предшественники опиоидов, АКТГ и МСГ. Можно полагать, что дальнейший анализ биологической активности их фрагментов позволит выявить источники новых НП. На рис.9.2 обращают на себя внимание большие области пептидов-предшественников, где пока не идентифицированы НП. Хотя часть из них выполняет (судя по Р-эндорфину, АКТГ) функции дополнительных адресных последовательностей, уточняющих взаимодействие НП преимущественно с определенной тканью или органом, есть основания предполагать и в них наличие последова гельностей еще не идентифицированных НП. [c.317]

Есть все основания считать, что АКТГ и вазопрессин либо их фрагменты, образующиеся в организме в результате расщепления гормонов, не только стимулируют запоминание при введении их извне, но постоянно функционируют в мозге в качестве регуляторов процессов памяти. В пользу этого утверждения свидетельствует целый ряд фактов. Во-первых, введение животным иммунной антисыворотки, специфически связывающей вазопрессин либо АКТГ4 [о, приводит к значительному ухудшению их обучаемости. Во-вторых, крысы, у которых в результате мутации нарушен синтез вазопрессина, способны к обучению в значительно меньшей степени, чем животные с нормальным уровнем этого нейропептида. В-третьих, доказано, что в мозге существует обширная сеть вазопрессинергических нейронов, синаптические окончания которых особенно многочисленны в тех отделах, которые принимают активное участие в процессах, связанных с памятью и обучением. [c.402]

Нельзя не отметить и уникальной роли гипофиза в нейрогуморальной регуляции. Тропины, образующиеся в гипофизе, не только регулируют подчиненные железы, но и. имеют самостоятельные эндокринные эффекты. Так, например, помимо регуляции образования молока, пролактин тормозит процессы дифференцировки клеток, повышает чувствительность половых желез к гонадотропинам, стимулирует родительский инстинкт. АКТГ — не только стимулятор стероидогенеза, но и важный регулятор липолиза в жировой ткани, а также предшественник а-меланоцитстимулирующего гормоиа и пептида (фрагмент 4—10), участвующего в консолидации памяти (превращение кратковременной памяти в долговременную). Гормон роста может регулировать активность иммунной системы, обмен липидов, сахаров и т. д. [c.72]

В самое последнее время под руководством академика РАМН И. П. Ашмарина в Институте молекулярной генетики РАН и Московском государственном университете создан новый регуляторный пептид, получивший название семакс . По структуре это соединение соответствует фрагменту (4—10) адренокортикотропного гормона гипофиза (АКТГ). Семакс лишен гормональной активности, но положительно влияет на центральную нервную систему (стимулирует обучение, ослабляет амнезию, улучшает мозговое кровообращение). Препарат рекомендован для медицинского применения (путем интраназального введения) в виде раствора в качестве стимулятора умственной работоспособности. Изучается возможность его применения при нарушениях мозгового кровообращения и других патологических состояниях центральной нервной системы. [c.258]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология