Атаксия-телеангиэктазия

Другими примерами высокой подверженности гетерозигот патологии служат повышенная частота рака среди гетерозигот с атаксией-телеангиэктазией и синдромом Блума (разд. 5.1.6) и повышенная частота гетерозигот по недостаточности а 1-антитрипсина среди больных хронической эмфиземой легких [749] (разд. 3.7.4). [c.300]

Метаболизм конкретных соединений изучен еще недостаточно, чтобы с уверенностью можно было говорить о влиянии генетических вариаций у человека на канцерогенные эффекты факторов среды. К числу механизмов канцерогенеза, возможно, следует отнести и полиморфизм по ферментам репарации. Больные генетическими нарушениями систем, репарирующих мутации (анемия Фанкони, синдром Блума, атаксия-телеангиэктазия, пигментная ксеродерма), часто заболевают различными формами рака. Интересно, что среди гетерозиготных носителей этих заболеваний (их довольно много в человеческих популяциях) частота заболевания раком тоже повышена, но гетерозиготность по пигментной ксеродерме становится фактором риска лишь после воздействия мощного солнечного излучения (разд. 4.2.2.8). Поскольку многие формы рака связаны, по-видимому, с факторами среды, воздействию которых подвергается большинство населения, именно генетический подход может объяснить, почему заболевание развивается только у некоторых людей. [c.116]

Атаксия-телеангиэктазия (1 пациент) [c.195]

Согласно полученной оценке, частота гомозигот по атаксии-телеангиэктазии равна приблизительно 1 40 ООО соответствующая частота гетерозигот составляет 1%. В этом случае, как показали расчеты, гетерозиготы по гену А-Т могут включать более 5% всех индивидов, умирающих от рака в возрасте до 45 лет, и около 2% тех больных, которые умирают от него между 45 и 75 годами . Помимо увеличенного риска возникновения рака, гетерозиготы по гену А-Т могут также иметь несколько повышенную предрасположенность к диабетам, тяжелому сколиозу и дефектам нервной трубки [1624]. [c.204]

Молекулярные механизмы синдромов с повышенной хромосомной нестабильностью. Образование тиминовых димеров происходит только в одной из двух сестринских цепей ДНК. Поэтому оно не приводит к немедленному появлению хромосомной бреши или разрыва. Однако если димер не может быть вырезан, цепь, в которой он находится, не будет функционировать в качестве матрицы в ходе следующей репликации, комплементарная ей цепь ДНК окажется неполной и во втором цикле репликации появится видимый разрыв (рис. 5.33). Следовательно, если брешь в двойной цепи ДНК связана с видимыми в микроскоп хромосомными разрывами, следует ожидать большего увеличения числа хромосомных разрывов после облучения ПК-клеток, чем нормальных клеток. Такое увеличение действительно было описано. С другой стороны, в необлученных ПК-клет-ках нестабильности хромосом не наблюдалось. Этим они отличаются от клеток больных с анемией Фанкони, синдромом Блума и атаксией-телеангиэктазией. Эти заболевания всегда сопровождаются спонтанной хромосомной нестабильностью. Следовательно, молекулярные дефекты, лежащие в их основе, различны. Разумно, однако, предполагать, что определенные нарушения механизмов репликации и репарации ДНК также могут быть в числе факторов, приводящих к возникновению этих синдромов. Некоторые данные подтверждают сделанный вывод. [c.205]

Дефекты систем репарации выявлены и при других наследственных заболеваниях. При анемии Фанкони дефектен этап вырезания поврежденного участка из молекулы ДНК (нарушен синтез экзонуклеазы). В случае атаксии — телеангиэктазии (синдром Луи Бар) также повреждены системы репарации, что выражается в повышении чувствительности клеток больных к действию излучений и химических мутагенов, резко увеличивающих в них частоту хромосомных аберраций, имеющую высокий спонтанный уровень (около 7,5% для лимфоцитов периферической крови). При радиотерапии таких больных наблюдаются осложнения иногда со смертельным исходом. Механизмы репарации нарушены и в случае прогерии, или преждевременного старения, и синдрома Блюма. [c.516]

Наследственная атаксия-телеангиэктазия [c.397]

Наследственная атаксия-телеангиэктазия связана с разрывами хромосом в области генов ТкР и иммуноглобулинов [c.399]

В патогенезе мультифакториальных болезней могут участвовать аллели генов, вызывающих рецессивно передающиеся моногенные дефекты, которые не имеют прямого отношения к соответствующей болезни. Такие явления отмечены у гетерозиготных носителей генов, вызывающих болезни репарации ДНК — анемию Фанкони, синдром Блюма, атаксию-телеангиэктазию и некоторые другие. У лиц, гетерозиготных по этим генам, существенно повышена частота возникновения рака. В этом случае данные гены играют роль факторов, генетически предрасполагающих к болезни, и, по-видимому, болезнь возникает в результате ослабления иммунной системы элиминации соматических мутаций. Широкое распространение гетерозиготного носительства разных мутантных генов, возможно, ещё недостаточно оценено как потенциальный фактор предрасположенности к болезням. [c.211]

Атаксия-телеангиэктазия — наследственное заболевание с мозжечковой атаксией, телеангиэктазиями, нарушением иммунитета и склонностью к злокачественным новообразованиям повышена ломкость хромосом клетки больных чувствительны к действию ионизирующей радиации. [c.368]

У больных с атаксией-телеангиэктазией (аутосом-но-рецессивное заболевание, приводящее к мозжечковой атаксии и лимфоретикулярной неоплазме) повышена чувствительность к рентгеновскому облучению. У больных анемией Фанкони (аутосомно-рецессивная анемия, сопровождающаяся повышенной частотой онкологических заболеваний и хромосомной нестабильностью), вероятно, нарушена система репарации поперечных сшивок. Для всех трех описанных синдромов характерна повышенная частота возникновения опухолей. Вполне возможно, что в недалеком будущем будут выявлены другие заболевания человека, вызванные нарушениями в системе репарации повреждений ДНК. [c.81]

Атаксия-телеангиэктазия (20890) [1477]. Двумя постоянными клиническими признаками синдрома атаксии-телеангиэктазии (Луи-Бар) являются прогрессирующая мозжечковая атаксия и глазокожная те-леангиэктазия. Атаксия обычно диагнос- [c.198]

При всех трех заболеваниях-анемии Фанкони, синдроме Блума и атаксии-телеангиэктазии - увеличение хромосомной нестабильности не артефакт, наблюдаемый in vitro, а феномен, имеющий место in vivo. Резонно предполагать, что клиническая симптоматология этих болезней непосредственно связана с хромосомной нестабильностью. Кроме того, хромосомы больных, страдающих любой из этих трех патологий, проявляют повышенную чувствительность к агентам, разрывающим хромосомы (кластогенным агентам). [c.200]

Хромосомная нестабильность и рак. Пораженные любой из этих трех болезней подвержены сильному риску развития у них злокачественных новообразований. Многие больные с анемией Фанкони в детстве и юности склонны к кровотечениям и инфекциям, имеются сведения и о повышении у них числа неоплазий [1465]. До 1981 г. сообщалось о 45 таких случаях 22 из них-острая лейкемия (не отмечено ни одной лимфатической формы этого заболевания) 16-первичные опухоли печени, остальные-карциномы других органов. Все случаи зафиксированы в середине 1960-х гг. после введения стероидной терапии. Не вполне ясно, чем это обусловлено продлевающим жизнь эффектом такой терапии или тем, что сама стероидная терапия вызывает рак у этих пациентов. Разнообразные злокачественные опухоли были найдены у больных атаксией-телеангиэктазией [1465]. Из 108 пациентов 48 страдали различными неходжкинскими лим-фомами 12-болезнью Ходжкина 26-лейкемиями, главным образом лимфатическими, и 22-другими формами рака (желудка, мозга, яичника, кожи и т. д). Таким образом, преобладают лимфатические неоплазии. У 23 из 99 индивидов с синдромом Блума, о которых было известно до 1981 г., выявлено по крайней мере одно злокачественное новообразование. На основе данных об этих пациентах в молодости было вычислено, что они испыты- [c.200]

Повышенный риск возникновения рака у гетерозигот [1340]. Все три синдрома хромосомной нестабильности и пигментная ксеродерма (ПК) наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Ферментативная активность у гетерозигот обычно составляет около половины той, что обнаружена у гомозигот по нормальному аллелю (разд. 4.2.2.8). Поэтому имело смысл проверить предположение о возможном увеличении риска возникновения рака у гетерозигот. Наилучпшм его подтверждением, которым мы в настоящее время располагаем, могут служить результаты изучения атаксии-телеангиэктазии (А-Т) [1624 1626]. Это исследование основано на материалах [c.204]

Феномен генетической гетерогенности у человека изучен в меньшей степени, однако нет оснований полагать, что в даннохм случае он более редок. К примеру, выяснилось, что наследственная метгемоглобинемия, которая ранее рассматривалась в клиническом отношении как однородная, может быть вызвана мутациями как альфа-, так и бета-цепей гемоглобина или даже мутациями NADH-дегидрогеназы [28], Эллиптоцитоз [29] и болезнь Шарко — Мари — Туса [30, 31] оказались гетерогенными, поскольку в обоих случаях тесное сцепление, наблюдаемое в одних больших родословных, полностью отсутствовало в других. Сходная картина обнаружена и при изучении наследования маниакально-депрессивного психоза в большой родословной религиозной общины амишей [14], в которой было выявлено сцепление этого заболевания с одним из сегментов хромосомы Ир. В других больших родословных подобное сцепление не было обнаружено [32, 33]. По-видимому, пигментная ксеродерма и синдром Луи-Бар (атаксия-телеангиэктазия) генетически гете-рогенны, поскольку опыты in vitro на клеточных экстрактах выявили соответственно девять и пять групп комплементации [34—36]. Некоторые браки дают возможность исследовать комплементацию и у человека. Так, семьи, в которых оба родителя страдают альбинизмом, а все их дети — здоровые, демонстрируют генетическую гетерогенность альбинизма, на что ранее указывали фенотипические различия и популяционная генетика (более высокий уровень близкородственных браков среди родителей больных детей по сравнению с ожидаемым уровнем для случая одного рецессивного генома). Сходные данные предполагают гетерогенную природу врожденной глухоты [28], [c.225]

Например, атаксия—телеангиэктазия (АТ) — редкое генетическое заболевание человека, встречающееся в 25 случаях на 1 млн новорожденных. Заболевание поражает разные системы организма, включая кожу, нервную и иммунную системы. У 10% пациентов развиваются опухоли в возрасте до 20 лет, в основном лейкемия и болезнь Ходжкина (злокачественный лимфогранулематоз). Интересная особенность больных АТ — чрезвычайно высокая радиочувствительность и пониженная способность клеток к репарации потенциально летальных повреждений (см. также с. 63). Одной из возможнь1х причин повышенной радио-чувствительности при этом заболевании является отсутствие репарации некоторых типов повреждений оснований. При АТ способность к эксцизионной репарации и воссоединению одно- и двунитевых разрывов ДНК в клетках не нарушена. [c.40]

Атаксия-телеангиэктазия (АТ) наследуется как аутосомно-реиессивный признак. У больных детей в возрасте примерно полутора лет появляют- [c.399]

Во-первых, процессы репарации ДНК. В поддержании генетического гомеостаза ДНК и стабильности генетических структур клетки, а именно они определяют нормальное поведение клетки, существенную роль играют репаратив-ные процессы. Организм человека располагает уникальными возможностями репарации возникающих спонтанно или под влиянием внешних факторов повреждений ДНК, ведущих к мутациям (темновая, эксцизионная репарация, внеплановый синтез ДНК). Наследственные аномалии в системах репарации ДНК ведут к злокачественным новообразованиям (пигментная ксеродерма, наследственный неполипозный колоректальный рак, атаксия-телеангиэктазия и др.). [c.222]

Генетические аспекты. Дефектный фермент при атаксии-телеангиэктазии — ДНК-топоизомераза (208900, КФ 5.99.1.3, ген ATM, Hq22-q23, р). [c.368]

Факоматозы туберозный склероз, нейрофиброматоз, болезнь Стёрджа—Уэбера, синдром Линдау, синдром атаксии-телеангиэктазии. Характерны различные типы патологических процессов кожи и образование опухолей в одной или более областях, включая кожу, головной мозг, сетчатку, сердце, лёгкие, печень, почки, кости. [c.425]

Молекулярная биология клетки Т.3 Изд.2 (1994) -- [ c.463 ]

Биохимия человека Т.2 (1993) -- [ c.81 ]

Генетика человека Т.3 (1990) -- [ c.116 , c.198 , c.295 ]

Биохимия человека Том 2 (1993) -- [ c.81 ]

Иммунология (0) -- [ c.399 ]

Молекулярная биология клетки Т.3 Изд.2 (1994) -- [ c.463 ]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология